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生物制药工艺学.pptx

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第1页/共39页生物制药工艺学第2页/共39页生物制药工艺学第一篇 生物药物发酵工艺微生物代谢产物:次级代谢产物菌种:选育、育种、保藏、培养基、灭菌除菌、生产种子、发酵过程与控制、基因工程菌、生物催化第二篇 生物药物分离纯化工艺生物药物纯化技术:液固分离、膜分离、萃取、离子交换、吸附分离、沉淀分离、色谱 、结晶第3页/共39页1 绪论一、生物制药的发展历史1929年 Fleming 青霉素 菌株:点青霉1940年 Florey和Chain 结晶青霉素20世纪40-50年代 抗生素工业发展黄金时代20世纪60年代以来,抗肿瘤、抗病毒、抗虫抗生素20世纪80年代以后,基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程第4页/共39页第一章 绪论二、生物制药工艺的改进与创新(一)微生物培养技术的发展:表面培养到深层培养、补料发酵、连续发酵、高密度发酵(二)发酵控制技术的发展:发酵控制(三)生物反应器制造技术的发展:高效率低能耗生物大容量反应器,发酵罐技术发展(四)分离纯化技术的发展:各种分离理论及分离技术的开发第5页/共39页第一章 绪论三、生物制药产品的类别(一)微生物发酵产物:1.菌体药物,酵母菌体、单细胞蛋白,人工培养真菌如灵芝、茯苓菌、香菇、猴头菇等、苏云金芽孢杆菌;2.微生物酶制剂:各类酶3.酶活调节剂:酶的抑制剂和激活剂4.微生物代谢产物:初级代谢产物、次级代谢产物第6页/共39页第一章 绪论三、生物制药产品的类别(二)生物转化产物:利用生物代谢过程中的酶或酶体系将底物转化成含有特殊功能团的产物(三)基因工程产物:1982年,第一个基因工程药物胰岛素上市,此外陆续上市的有人生长因子、白介素、干扰素、促红细胞生成素等。第7页/共39页第一章 绪论四、生物制药的工艺过程(一)菌种(二)斜面培养(三)种子制备(四)发酵(五)发酵液预处理(六)提取和精制(七)成品检验(八)成品包装第8页/共39页2 微生物代谢产物生物合成与调控2.1 微生物的代谢产物2.1.1 初级代谢产物及其特点2.1.2 次级代谢产物及其特点2.1.3 初级代谢产物与次级代谢产物的关系第9页/共39页2.1.1 初级代谢产物及其特点初级代谢产物指的是与微生物的生长繁殖有密切关系的代谢产物,如氨基酸、蛋白质、核苷酸、核酸、多糖、脂肪酸、维生素等特点:(1)是菌体生长繁殖所必须的物质(2)是各种微生物共有的产物第10页/共39页2.1.2 次级代谢产物及其特点次级代谢产物指的是与生物的生长繁殖无直接关系的代谢产物,是某些生物为了避免初级代谢中间产物的过量积累或由于外界环境的胁迫,而产生的一类有利于其生存的代谢产物。特点:(1)特定菌种产生的代谢产物;(2)菌体特定生长阶段的产物;(3)多组分的混合物第11页/共39页2.1.3 初级代谢产物与次级代谢产物的关系一、初级代谢产物是次级代谢产物的前体或起始物二、初级代谢的调控影响次级代谢产物的生物合成第12页/共39页2.2 次级代谢产物的构建单位与合成途径次级代谢产物是以初级代谢产物或其中间代谢产物为原料合成的,其构建单位主要有:氨基酸及其衍生物、糖及氨基糖、聚酮体及其衍生物、甲羟戊酸衍生物、莽草酸及其衍生物、环多醇和氨基环多醇、核苷衍生物等。次级代谢产物的生物合成涉及起始物,包括构建单位的合成、构建单位的连接和产物合成后的修饰过程。第13页/共39页2.2 次级代谢产物的构建单位与合成途径聚酮体及其衍生物是乙酸、丙酸、丁酸和某些短链脂肪酸缩合反应的产物,该反应均由多酶复合体—聚酮合酶(PKS)催化。在缩合过程中小分子有机酸中的羧基被转化为合成产物中的酮基,所以该合成途径被称为聚酮体或多聚乙酰途径(polyketide)。聚酮体途径的代表产物有大环内酯类抗生素、多烯类抗生素、蒽环类抗生素、四环类抗生素等。聚酮体合成的起始单位有:乙酰辅酶A、丙酰辅酶A和丁酰辅酶A;而作为链的延长单位有丙二酰辅酶A、甲基丙二酰辅酶A、乙基丙二酰辅酶等,它们分别是二碳、三碳、四碳单位的供体。第14页/共39页2.2 次级代谢产物的构建单位与合成途径2.2.1 氨基酸及其衍生物许多次级代谢产物是以氨基酸或氨基酸的衍生物为原料合成的。如多肽类抗生素基本上是由氨基酸及氨基酸的衍生物合成的。氨基酸及其衍生物包括天然氨基酸;非天然氨基酸如D-氨基酸、N-甲基氨基酸、β-氨基酸等。天然氨基酸合成的中间产物鸟氨酸和α-氨基己酸。代表产物主要是肽类抗生素。(见书中P16图2-9)第15页/共39页2.2 次级代谢产物的构建单位与合成途径2.2.2 糖及氨基糖次级代谢产物中有些糖的结构是非常特殊的,他们在初级代谢产物中根本不存在,如构成氨基糖苷类抗生素的碳霉糖、竹桃糖、链霉糖等,它们以O-、N-、S-、C-糖苷等与次级代谢产物分子中的糖苷配基连接。葡萄糖和戊糖是
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