第七章 头孢胺苄生产工艺.ppt

* * * 1）酯 化 青霉烷酸三氯乙酯 青霉素G钾盐 三氯乙醇 三氯氧磷 10℃ 1h 工 艺 10℃ ；1 h 反应罐 三氯氧磷 三氯乙醇 青霉素G钾盐 丙 酮 吡 啶 酯化液 2）氧化 ＜20℃ S氧化物 工 艺 过氧乙酸、双氧水 S氧化物 酯化液 氧化罐 ＜20℃ 2h 0℃ 滴加 3）开环重排 3）开环重拍 苯乙酰7-ADCA酯 工 艺 回流 搅拌 3h 反应罐 乙酸乙酯 磷酸 吡啶 S氧化物 黄色结晶 重排物 减压 浓缩 冷却 过滤 洗涤 干燥 mp：125~127 ℃ 4）氯化 氯亚胺物 工艺 将重排物融入二氯乙烷，冷却至-10℃，加入吡啶和五氯化磷，于-5℃反应2h。 5）醚化水解 亚胺醚 -10℃，1.5h RT,30min 7-ADCA 工 艺 氯化产物 甲醇 -10℃，1.5h 水 室温，0.5h 4%NaOH pH6.5~7.0 分取有机层 浓缩 7-ADCA酯 3）成盐 7-ADCA酯 7-ADCA酯PTS盐 工 艺 水解产物 PTS 结晶 洗涤 过滤 干燥 7-ADCA酯PTS盐 7）酰化 酰化物 7-ADCA酯 工 艺 盐 三氯乙烷 饱和碳酸氢钠液 有机层 碳酸氢钠 反应罐 0℃，1h 15~20℃ 有机层 苯甘氨酰氯盐酸盐 酰化物 浓缩 乙醚 8）水解 头孢胺苄 50℃,0.5h,pH3~3.5 思 考 题 加入PTS目的是？ 氯化和醚化控制在低温下操作的目的是？ 工 艺 低于50℃ 结晶 头孢胺苄 过滤 氨水 酰化物 甲酸 反应罐 锌粉 冷却 加水 浓缩 乙腈 乙醇精制 3. 苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合法反应流程 酯化 氧化 重排扩环 氯化 醚化水解 成盐 酯化 水解 原料 结晶过滤干燥 S 氧化物 结晶过滤干燥 重排物 氯亚胺物 萃取分层浓缩 亚胺醚 结晶过滤干燥 7-ADCA酯PTS盐 浓缩过滤干燥 7-ADCA酯 结晶干燥过滤 头孢胺苄 注意事项 酯化、氧化反应必须注意控制反应温度小于20℃ 。且反应时间不可过长，否则收率低。 重排、扩环温度控制在乙酸丁酯沸点126℃。 氯化(-2℃)和醚化(-10℃)控制在低温下操作,否则发生副反应或破坏母环; 加入PTS目的便于分离出7-ACDA; 酯还原采用锌加甲酸，若用强酸进行水解，对收率和质量都不利; 生产过程中使用大量的有机溶剂，保证溶剂的回收，以减少污染和降低成本? 注意事项 １.缩合反应不完全 造成缩台反应不正常的原因主要有原材料质量、反应条件、系统水份偏高等。 ２.结晶因素　结晶工艺是成品质量的较关键因素．优化的结晶条件，包括溶媒选择、结晶速度、搅拌速度、沉降时问等，可以得到完整的结晶晶形，不但能保证收率，也使结晶结构松散，易于滤后洗涤，去除杂质，从而保护产品质量。 ３.后处理因素　　结晶过滤后物料的洗涤对产品质量有较大影响，洗涤溶媒的选择、洗涤速度等决定洗料效果。 ４.原材料因素　　主要原材料7一ADCA、侧链等是保证产品收率和质量的必要条件，在使用中必须严格控制不可暴露空气，避免吸收水分。 固定化酶技术 借助物理或化学方法将酶固定于水不溶性或水溶性载体而制成的一种酶制剂形式。 最早的固定化酶技术报道于1953年；1963年固定化氨基酸酰化酶正式用于工业化生产。 与游离酶相比，特点：性能稳定，能反复使用，耐有机溶剂，可用于非水系统，可以进行管道化、连续化和自动化生产。 随着生物技术发展，在工业生产中日益广泛。 酶的固定化方法 吸附法 物理吸附 通过氢键、疏水键和π电子亲和力等将酶固定于不溶性载体（硅胶、氧化铝、纤维素、磷酸钙胶）上，和离子交换吸附 （葡聚糖凝胶）。 共价偶联法 利用共价键将活性非必需侧链基团和载体的功能基偶联结合，特点：结合牢固，稳定性好，可连续使用，目前应用最多的一种。 交联法 利用双功能或多功能试剂在酶分子、酶分子与惰性蛋白间或酶分子与载体进行交联反应，常用双功能试剂戊二醛、苯基二异硫氰。 包埋法 将酶包埋于聚合物中，达到固定化的方法。主要有几种类型：胶格包埋、微囊包埋和脂质体包埋。 酶的固定化方法 各种固定化方法示意图 - + + + + + + + - - - - - - 吸附法 共价偶联法 交联法 包埋法 酶的工业生产应用 在氨基酸生产方法的应用 生产半合成青霉素 在甾体药物合成的应用 在氨基酸生产中的应用 产物 酶活细胞 固定化方法 原料 L-氨基酸 氨基酰化酶 载体结合法 乙酰DL氨基酸 L-天冬氨酸 天冬氨酸酶 胶格包埋法 反丁烯二酸 L-苹果氨酸 反丁烯二酸酶 胶格包埋法 反丁烯二酸 L-丙氨酸 L-天冬氨酸、 Β-脱羧酶 包埋法 L-天冬氨酸 L-苯甘氨酸 氨基酰化酶 载体结合法 乙酰DL苯丙氨酸 L-亮氨酸