药物化学 肾上腺素受体激动剂精品.ppt

第三章 外周神经系统药物第三节 肾上腺素受体激动剂 北京大学药学院药物化学系 徐萍 肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists 去甲肾上腺素的生物合成、代谢及作用 肾上腺素受体激动剂 去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺和肾上腺素的生物合成 NE的生物合成、贮存、释放和摄取 NE的代谢 肾上腺素受体 肾上腺素受体分为两大类 a受体： a1（a1A，a1B，a1D） a2（a2A，a2B，a2C） b受体： b1， b2， b3 肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超家族 G蛋白偶联受体超家族均由三部分构成：受体蛋白、G蛋白、效应器酶系或离子通道。不同的肾上腺素受体亚型偶联的G蛋白种类不同，激活的酶系不同，产生的第二信使物质也不同 受体 G蛋白 酶和离子通道 第二信使 组织分布 功能 a1 Gq ? 磷脂酶C ? DAG ? IP3 血管及泌尿生殖系平滑肌 收缩 Gq ? 磷脂酶D 肝脏 糖元生成，糖异生 Gq, Gi / Go ? 磷脂酶A2 肠道平滑肌 超极化，松弛 Gq ? ? Ca2+通道 心脏 增强收缩力，心率加快 a2 Gi 1, 2, or 3 ? 腺苷酸环化酶 ? cAMP 胰岛b细胞 减少胰岛素分泌 Gi (?? subunits) ? K+通道 血小板 聚集 Go ? Ca2+通道（L-和N-型） 神经末梢 减少NE分泌 ? ? PLC, PLA2 血管平滑肌 收缩 b1 Gs ? 腺苷酸环化酶 ? cAMP 心脏 增强收缩力，加快心率 ? L-型Ca2+通道 肾小球旁细胞 增加肾素分泌 b2 Gs ? 腺苷酸环化酶 ? cAMP 平滑肌 松弛 骨骼肌 糖元生成，K+摄取 肝脏 糖元生成，糖异生 b3 Gs ? 腺苷酸环化酶 ? cAMP 脂肪细胞 脂肪分解 肾上腺素受体亚型 肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists 拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药（sympathomimetics），拟交感胺（sympathomimetic amines）和儿茶酚胺（catacholamines）等。 直接作用药 间接作用药 混合作用药 adrenergic receptor agonists a1受体激动剂：升高血压和抗休克 a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压 中枢a2受体激动剂：降血压 b1受体激动剂：强心和抗休克 b2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产 b3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症  ?-受体激动剂 ?-和b-受体激动剂 ?1-和?2-受体激动剂 ?1-受体激动剂 ?2-受体激动剂 这些药物绝大部分具有苯乙醇胺或其类似物苯基咪唑啉的基本结构，区别在于苯环上羟基、取代胺基和侧链上取代基的变化。  ?-和b-受体激动剂 肾上腺素 Epinephrine 麻黄碱 Ephedrine 苯丙醇胺 Phenylpropanolamine 多巴胺 Dopamine ?1-和?2-受体激动剂 去甲肾上腺素 Norepinephrine 间羟胺 Metaraminol 四氢唑啉 Tetrahydrozoline 噻洛唑啉 Xylometazoline  ?1-受体激动剂 去氧肾上腺素 Phenylephrine 甲氧明 Methoxamine 昔奈福林 Synephrine 去甲苯福林 Norfenefrine ?2-受体激动剂 羟甲唑啉 Oxymetazoline（外周） 可乐定 Clonidine（中枢） 甲基多巴 Methyldopa（中枢） 胍法新 Guanfacine（中枢） ?-受体激动剂 代谢稳定性 易氧化性 手性药物 构型 制备 肾上腺素 麻黄碱 肾上腺素 Epinephrine 麻黄碱 Ephedrine Epinephrine的代谢 Epinephrine的易氧化性 Epinephrine的前药 地匹福林 Dipivefrin： 稳定性增强 透膜吸收改善 作用时间延长 治疗开角型青光眼 b-碳的构型翻转 b-碳以R-构型为活性体 Epinephrine的合成：手性拆分 Ephedrine的特点 属于混合作用型药物 苯环上不带有酚羟基，不受