抗凝药物的发展（普通肝素戊糖）【精品PPT】.ppt

抗凝药物的发展（普通肝素→戊糖） 血栓栓塞事件的流行病学 血栓形成的机制 血栓栓塞事件的危险因素 血栓栓塞事件的处理策略 凝血系统 抗凝的三个阶段 普通肝素 1936开始用于临床 低分子肝素 1980开始用于临床 Xa因子抑制剂 2004开始用于临床 {针剂目前中国已经上市(GSK唯一生产),片剂刚刚开始在中国开展上市工作(目前有四家公司在申报阶段)?......} 肝素的抗凝机理 ATⅢ对因子Ⅹa的亲和力强于凝血酶70倍 抗凝血活酶共6种其中AT-Ⅲ活性最强，占体内总抗凝作用50-67% 肝素能与ATⅢ中带正电的赖氨酸残基结合，使其构型改变，暴露出精氨酸的活性位点，更易于凝血因子丝氨酸活性部位结合，加快它们的灭活（达1000倍） 普通肝素（UFH） 1916年由Maclean发现. 1936年作为抗凝剂首次用于人类. 多数为从猪肠粘膜中提取. 为葡胺聚糖，异质性，分子量均值约15000D，静脉给药、10min起效 通过激活抗凝血酶Ⅲ而发挥抗凝作用，但非特异性，血浆蛋白可与AT-Ⅲ竞争性结合，从而减弱其抗凝活性，导致UFH生物利用度下降. 普通肝素（UFH） 费用低,肾功能不全的病人可以使用,孕妇也可使用. 半衰期较短，约1小时. 个体差异大,用药期间必须监测出凝血时间或部分凝血活酶时间 诱发血小板减少,皮肤过敏,长期应用会骨质疏松 可用硫酸鱼精蛋白静注有效中和，通常1mg鱼精蛋白能中和100单位UFH。 低分子肝素（LMWH） 1980年由Holmen首先报道,通过化学或酶解聚从 UFH长链中获得. 分子量4000—6500D ,主要分钠盐和钙盐. 能特异性地与抗凝血酶Ⅲ结合，不受血浆蛋白的影 响，低剂量LMWH即能发挥出色的抗凝活性 半衰期较长，为UFH的2—4倍 皮下注射，可根据体重调整剂量，不需要实验室监 测，即使在门诊治疗也非常安全 出血危险性小 其他抗凝药物 华法林钠 VitK拮抗剂。Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和蛋白C、蛋白S等。 水蛭素 TFPI 蛇毒类 如蝮蛇抗栓酶 与UFH比较LMWH的优势 LMWH成分均匀，分子量分布相当接近4500Dlt. : 对因子Xa具有高度特异性的作用 与血浆蛋白和血小板的相互作用少 抗Xa /抗IIa比值比UFH高3倍: 是强效的抗血栓药物 疗效好，出血危险性小 与UFH相比，LMWH的半衰期长，生物利用度高 每日注射1－2次 临床疗效和生物学效果可以预测，重复性好 不需要监测 作用机理 不同低分子肝素的区别 Mw (Da) 分级分离方法 Enoxaparin-钠 3500-5500 ?-抽取裂解 - 碱 Nadroparin-钙 3600-5000 脱氨基裂解 – 亚硝酸 Reviparin-钠 4500-5000 脱氨基裂解 – 亚硝酸 Dalteparin-钠 5600-6400 脱氨基裂解 – 亚硝酸 Tinzaparin-钠 5600-7500 ?-抽取裂解 - 肝素酶 Certoparin-钠 6000-6700 脱氨基裂解 – 硝酸异戊酯 UFH 5000-30,000 从猪或者牛组织中抽取 低分子肝素与普通肝素分子量比较 低分子肝素钙的特点 1、最先应用于临床并获得临床证据,临床用药最广泛. 2、平均分子量4500道尔顿，窄谱. 3、心功能不全时须限钠，对MI、UA时应用钙盐有利. 4、慢性肾病长期血透病人，往往有高钠低钙，因此低分子 肝素钙更有利. 5、钙盐注射部位不疼痛，钠盐疼痛较剧烈,病人耐受性差. 6、不含防腐剂. 7、抗Xa因子、抗IIa因子比值最大（3.2 ：1）,具有更大的抗血栓形成作用，更小的危险性. 8、钙盐较少出现皮肤瘀斑,钠盐用后瘀斑,病人依从性差. Xa因子抑制剂----璜达肝癸钠 1982：戊糖被首次化学合成 (Toulouse, France) 1988: 获得化合物专利（专利号：EP0084999B1） 2001: 璜达肝癸钠被批准用于骨科大手术后的VTE预防 2004: 璜达肝癸钠被批准用于VTE的治疗 2005: 璜达肝癸钠被批准用于腹部手术VTE的预防 2006: 璜达肝癸钠被批准用于内科病人的VTE预防 2007: 璜达肝癸钠被批准用于ACS 2008: 璜达肝癸钠在中国上市(2008年10月) 璜达肝癸钠（安卓）的主要成分药理作用 主要成分为璜达肝癸钠 ，为全球独家生产的化学制剂，化学合成,成分单一。 药理作用与肝素和低分子肝素