调节高密度脂蛋白.ppt

博士研究生：闫丽荣 导师：李一石 2012.11.15 * 背景 HDL-C代谢途径 传统调脂药物 CETP抑制剂 LXR激动剂与PPARs激动剂 直接针对apoA-Ⅰ的治疗方式 小结 * LDL-C为靶点的他汀治疗，心血管风险明显降低， 但伴有HDL-C水平低的患者剩余心血管风险仍然较高 流行病学资料， HDL-C是冠心病的保护因素 Framingham 研究 68项前瞻性研究 (n=302,430） HDL-C水平每升高1mg/dl，心血管风险降低2-3% HDL-C 剩余心血管风险 --Am. J. Med.1977; 62:707-714 --JAMA. 2009;302(18):1993-2000 * 直接途径：CE被降解，HDL及apoA-Ⅰ可重新回到循环 间接途径：脂质和载脂蛋白完全被溶酶体降解 Eur Heart J, 2010, 31(2): 149～164 Direct pathway Indirect pathway CETP 抑制剂 ABCA1 ABCG1 ABCA1 ABCA1 CETP 抑制剂 LXR激动剂PPARs激动剂 * 药物 机制 临床研究 HDL-C升高 正进行的临床试验 他汀类 抑制CETP基因 激活PPARα 降低肝酶活性 VOYAGER 荟萃分析 5-15% 轻微 — 烟酸类 减少肝脏合成VLDL-C及CETP CDP，FATS，CLAS HALTS和ARBITER-2研究（缓释片）：显著升高HDL-C，改善IMT 15-35% HPS2-THRIVE研究（n=25,000） 与辛伐他汀联用 结果将于2013发布 贝特类 激活PPARα： 促进ABCA1和ABCG1表达， 刺激apoA-Ⅰ合成 VA-HIT：CVEs降低22%，与HDL升高相关 ACCORD：高TG低HDL-C，CVEs降低31% 15-20% 2011年ESC指南推荐： 高TG低HDL-C患者 * Torcetrapib LLUMINATE研究失败 自身脱靶效应（off-target） Dalcetrapib dal-VESSEL研究：CETP活性降低56%，HDL-C升高31%，安全性良好 dal-OUTCOMES研究：III期（n=15600) 2012年中期评估显示无临床受益 Anacetrapib DEFINE研究：HDL-C升高139％，达安全终点， REVEAL研究：n=30000，t=4年，正在进行 Evacetrapib Ⅱ期试验：12周末HDL-C升高129% 终止 * Future Cardiol, 2012, 8(4): 513～531. Am Heart J, 2009, 157(2): 352～360. 作用机制：诱导ABCA1和ABCG1表达 LXR激动剂 选择性LXRβ亚型：LXRβ不增加肝脏TG合成；LXRα则会 组织特异性：作用于肝脏以外的组织，如小肠 ATI-829和DMHCA：动物实验，冠脉粥样斑块明显减少 PPARs激动剂 3种亚型α、β、γ 噻唑烷二酮类药物： PPARγ激动剂 PERISCOPE研究：吡格列酮能升高HDL-C5％-15％、且显著延缓颈动脉内膜厚度及冠心病的进展，用于2型DM合并低HDL-C Glitazars PPARα和PPARγ的双重激动剂 Ⅱ期临床研究SYNCHRONY：Aleglitazar，对伴有心血管风险的2型DM 良好的安全性 * 机制 代表药物 研究 疗效 重组HDL 载脂蛋白、卵磷脂及CE模拟天然HDL合成 CSL-111 apoA-I与大豆磷脂胆碱 ERASE (ACS, n=183) 斑块性质指标冠脉造影评分明显改善 apoA-Ⅰ 模拟肽 18-22aa （10个双螺旋） L-4F D-4F 动物实验 减缓AS进展 D-4FⅠ期试验 HDL抗炎指标 改善 apoA-Ⅰ Milano apoA-I基因突变体 ETC-216 ACS （n=57，T=5w） 斑块体积下降 HDL-C无变化 apoA-Ⅰ 诱导剂 上调mRNA表达，增加apoA-Ⅰ合成 RVX-208 Ⅱ期SUSTAIN研究 HDL-C，apoA-I ASSURE (CHD, n=310) 进行中 * HDL-C作为干预靶点，相对降低LDL而言更加复杂 传统的调脂药物：烟酸类，期待HPS2-THRIVE CETP抑制剂： anacetrapib，REVEAL研究 针