抗生素头孢拉定的制备工艺及应用.doc

抗生素头孢拉定的制备工艺及应用 摘要: 了解头孢拉定的概念、理化性质、合成路线、生产工艺及应用，获得较全面的知识，来阐述头孢拉定是一种常用并且较安全的一种抗生素，通过两种常用的制备工艺生产进行对比，知道明白其中的优缺点，那种方法更为简洁，产率高，实用性大。 关键词：头孢拉定 ，?抗生素，合成 ，应用 前言 ?：头孢拉定（Cephradine）又称环巳烯氨头孢菌素、环巳烯甘氨酰头孢菌素、头孢菌素Ⅵ等。商品名为也成先锋Ⅵ，化学名为（6R,7R）－7[(2R)－氨基－2－（1，4－环已二烯－1－基）乙酰氨基]－3－甲基－氧代－5－硫杂－1－氮杂二环[4.2.0]辛－2－烯－2－羧酸，其分子式为：C16H19N3O4S，分子349.40 ， ?分子结构图如下： 且1972年由美国施贵宝公司创制，1977年投放市场，前景可观。头孢拉定为半合成头孢菌素中的中药品种，属于第一代头孢菌素，当前已成为国际市场上生产量最大，销售额最高，品种开发最多的一种抗生素，其产量和销售额均是国际抗生素市场的80%。1998年国内十大医院用药市场排名统计调查表明，头孢拉定名列第三。头孢拉定对胃酸稳定，既可口服又可注射，先临床广泛应用于治疗金葡萄（如支气管炎、肺炎、肾盂肾炎）、溶血性链球菌、肺炎球菌、沙门氏菌（包括伤寒杆菌）、奇异弯形杆菌及脑膜炎双球菌引起的各种感染，并且得到了满意结果【1】。头孢拉定具有广谱的抗菌抗菌性能及口服易吸收、蛋白结合率低、过敏反应率低、毒性小、耐酶、耐酸，对β-内酰胺酶较稳定以及良好的药代动力学性能等优点，成为目前最常用的抗生素之一。头孢拉定在治疗和预防敏感菌所致的呼吸道感染、生殖泌尿系感染、软组织感染等具有较高疗效，为国家基本药物品种【2】。我国开发头孢拉定始于八十年代末，九十年代初，起步较晚，市场上头孢拉定仍需要大量进口，当务之急是研制开发头孢拉定这一新品种。因此，头孢拉定制备工艺的研究不仅具有社会效益，还具有重要的经济价值【3】。 本品为第一代头孢菌素【4】，对不产青霉素酶和产青霉素酶金葡菌、凝固酶阴性 葡萄球菌 、A组 溶血性链球菌 、 肺炎链球菌和 草绿色链球菌 等革兰阳性球菌的部分菌株具良好抗菌作用。厌氧革兰阳性菌对本品多敏感， 脆弱拟杆菌 对本品呈现耐药。耐甲氧西林葡萄球菌属、肠球菌属对本品耐药。本品对革兰阳性菌与革兰阴性菌的作用与头孢氨苄相似。本品对淋球菌有一定作用，对 产酶淋球菌 也具活性；对流感 嗜血杆菌 的活性较差。国外有较多合成头孢拉定的报道，头孢拉定的合成方法有酶法和化学合成法。工业生产通常采用化学合成法。目前国内多用化学法的混酐法生产工艺。酶法合成头孢拉定是使用青霉素酰基转移酶催化反应，具有污染小、操作简单、反应条件温和等优点。但酶催化不仅价格昂贵，且催化性能易受PH值、湿度、离子强度等影响，同时在反应过程中还存在产物、副产物对产物的抑制，目前，酶法不适应于头孢拉定工业化生产。文献报道化学合成法均已7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA）为起始原料，经成盐或酯化后，与双氢苯甘氨酸经保护后的中间体进行缩合，经水解结晶得到头孢拉定。化学合成法需要使用有机溶剂且体系无水，反应条件严格控制。另一方面，双氢苯甘氨酸需与五氯化磷制备成酰氯，在与活性基团被保护的7-ADCA进行缩合。然而现有的合成方法在7-ADCA进行C4-位羧基和C7-位氨基保护以及制备活性双氢苯甘氨酸时，使用的保护剂反应液进入水解液，将影响头孢拉定的晶型及产品的稳定性。 1. 头孢拉定的制备与合成工艺 1.1 头孢菌素的发展概况： 1.1.1 国际、国内7-ADCA的生产情况 ??7-ADCA是一种重要的头孢类抗菌素半合成的中间体，在医药工业上用于合成头孢氨苄、头孢拉定和头孢羟氨苄等药物，这些药物都是市场用量较大的抗生素。由于这些药物的用量越来越大，而国内7-ADCA的合成技术尚不十分成熟，产量还很低，在产量和质量上无法满足国内的市场需求。 ?据了解，现在生产头孢氨苄的企业有华北制药(相关,行情)集团、山东新华制药(相关,行情)集团、东北制药厂、哈尔滨制药厂、上海第四制药厂、广东制药厂、江西景明制药集团；生产头孢拉定的企业有山东新华制药集团、上海第四制药厂；生产头孢羟氨苄的企业有山东新华制药集团、石家庄第一制药厂、上海第四制药厂、广东制药厂。估计全年7-ADCA的总需求量在550t左右，我国仅有河南、广东、浙江、黑龙江几个厂家生产7-ADCA，总产量约200t/a，而进口的数量比这要大得多。因此，7-ADCA的生产和应用存在很大的发展空间。 1.1.2 国际、国内头孢菌素及7-ACA的生产情况 ?全世界头孢菌素市场仍由早先开发的几家公司所控制，奥地利的Biochemie和意大利的Antibioticos是