医学遗传学肿瘤遗传学.ppt

P53与细胞周期调控P53失活机制p53基因自身突变，使p53丧失与DNA结合；MDM2癌基因的负调节；p53蛋白与癌蛋白之间的相互作用。二、部分重要的肿瘤抑制基因2、视网膜母细胞瘤基因（RB）定位于人13q14.1，200kb长含有27个外显子、2个较大的内含子mRNA全长4.7kb，编码105kD蛋白，928个氨基酸，是一与DNA结合的磷酸化蛋白质脱磷酸化或低磷酸化的Rb蛋白对于细胞从G1期进入S期有抑制作用Rb蛋白低磷酸化或未磷酸化+E2FG1SRB与细胞周期G1SG2MRBE2FCyclin/cdkE2F磷酸化P16、P21、P27等Ｒb及其产物在细胞周期的G1期发挥调控40%的癌症发生Rb的突变或缺失，RB蛋白质是细胞周期G1/S期的因子，起DNA复制阻断的作用，它能与失活的转录因子E2F结合，防止DNA复制。Rb的突变使其蛋白质失活，E2F被释放，诱导DNA不断复制，使细胞无休止地分裂。3、其他肿瘤抑制基因WT111p13Wilms瘤MST1(p16)9p21恶性黑色素瘤，肺癌、胰腺癌、(CDKN2A)膀胱癌、头颈部肿瘤、白血病MST2(p15)9p21儿童急性淋巴母细胞性白血病、(CDKN2B)非小细胞性肺癌NF117q11.2神经纤维瘤CDKN1A(P21)6p21.1多种肿瘤CDKN1B(P27)12p13多种肿瘤BRCA1基因17q21乳腺癌DCC基因18q21.2结直肠癌APC5q21结直肠癌Nm23基因17q21.3肿瘤转移抑制基因视网膜母细胞瘤(ADMIM180200)1第四节遗传型恶性肿瘤2常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征3起源：儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤，发生率约1/21000～1/10000临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为“猫眼”。此后穿破角膜、巩膜向眼外生长。4视网膜母细胞瘤眼内生长期肿瘤长入玻璃体猫眼肿瘤随后穿破角膜、巩膜向眼外生长。视网膜母细胞瘤（RB）AD遗传散发添加标题贰双侧单侧(约90%）添加标题肆40%60%添加标题陆遗传性非遗传性（散发型）添加标题壹家族史无添加标题叁早发晚发添加标题伍2、肾母细胞瘤(Wilms瘤,WT)(MIM194090)临床表现：患者腹部有无症状的肿块，巨大的肿块下缘可进入盆腔，出现血尿、腹痛或肠梗阻。起源：起源肾内残留的后肾胚芽组织，婴幼儿恶性胚胎肿瘤，发病率为1/10000，3/4的肿瘤发生在4岁以前，90%在20岁前发生。可分为遗传型和非遗传型。肾母细胞瘤(Wilms瘤,WT)(MIM194090)Wilms瘤如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，则称为WAGR综合征。该综合征患者有11号染色体短臂的中间缺失，del(11)(p13),因此认为11p13位点载有肿瘤抑制基因。Wilms瘤基因(WT)是一种抑癌基因，基因产物为一种有锌指结构的蛋白质，与早期生长反应基因（EGR-1)的DNA相结合而抑制其转录激活作用。病因：WT纯合缺失02家族性腺瘤性息肉病如不予治疗，则出现癌变，且可表现为同时多原发性肠癌。03主要症状为体重减轻、营养不良、肠梗阻、血性腹泻。家族性腺瘤性息肉综合征（MIM175100）APC基因（5q22.2）是该病的主要致病基因主要病理变化是大肠内广泛出现数十到数百个大小不一的息肉，严重者从口腔一直到直肠肛管均可发生息肉，息肉数量可达数千个。01”二、常染色体隐性遗传(AR)的恶性肿瘤综合征1、Bloom综合征（BSMIM210900）AR，东欧犹太人的后裔中多见。临床特征身材矮小，发育迟缓慢性感染、免疫功能缺陷日光敏感性面部红斑轻度颜面畸形30岁前多发肿瘤和白血病1、Bloom综合征（BSMIM210900）分子遗传学基础：致病基因BLM定位于15