肿瘤化疗药物个体化治疗.ppt

CDA突变检测临床意义小结：抗肿瘤药物吉西他滨进入人体后转化为三磷酸盐活性产物并整合到DNA链中，通过阻断DNA的合成并抑制核苷酸还原酶发挥抗肿瘤的作用。吉西他滨被肝脏胞苷脱氨基酶(CDA)迅速代谢为无活性代谢产物。CDA的2号外显子区存在208GA(CDA*3,Ala70Thr)突变，导致CDA对吉西他滨的脱氨基作用大大降低，CDA*3携带者占人群的8%~10%，CDA*3/*3和CDA*1/*3体内CDA的脱氨基活性分别为CDA*1/*1活性的12%和25%。当CDA*3/*3和CDA*1/*3突变携带者联合铂类化疗时，发生骨髓抑制、3级或3级以上粒细胞减少症等不良反应几率增大，需严密关注血像。第30页，共43页，星期日，2025年，2月5日RRM1与吉西他滨治疗关系：RRM1（核苷酸还原酶）高表达与吉西他滨耐药相关；RRM1基因突变与吉西他滨的疗效和毒性的关系在各研究间不能重复，尚不足以下确切性结论。WooSunKwona等发现RRM12464GA的突变对吉西他滨反应性好（PharmacogeneticsandGenomics2006，16:429–438）SUNYOUNGRHA等的实验未能重现，而他们同时还发现突变携带者的血液系统毒性反应轻。（TheOncologist,2007,12(6):622-630.）第31页，共43页，星期日，2025年，2月5日依据ERCC1和RRM1表达量选择化疗方案：非小细胞肺癌患者RRM1表达量RRM1表达量ERCC1表达量高低铂类药物铂类药物低高低高紫杉类+诺维本吉西他滨+紫杉类铂类+紫杉类铂类+吉西他滨第32页，共43页，星期日，2025年，2月5日抗叶酸代谢类药物疗效与毒性预测第33页，共43页，星期日，2025年，2月5日5-FU药理作用：抗代谢类，抑制胸苷合成酶，S期更敏感适应症：抗瘤谱较广，主要用于治疗消化道肿瘤，或较大剂量氟尿嘧啶治疗绒毛膜上皮癌。亦常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌及皮肤癌等。药物简介：卡培他滨，替加氟均为前药，代谢为5-FU后，机制相同。培美曲塞抗叶酸代谢药物，抑制参与叶酸代谢的胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性。第34页，共43页，星期日，2025年，2月5日TKdTMPdTDPDNADHFU(无活性代谢产物)TSdUMPdUTPDNAdUTPase（uracilmisncorporalion）DHF5,10-MTHFTHFDHFRMTHFR5-MTHFSHMTTP5-FUDRFdUMP卡培他滨TP5-FU替加氟CYP2A680-90%DPYD5-FU及其前药的代谢/效应通路：DPD：二氢嘧啶脱氢酶；DHFU：二氢氟尿嘧啶；TP：胸苷磷酸化酶；TK：胸苷激酶；FdUMP：脱氧尿苷一磷酸；TS：胸苷酸合酶；MTHFR：亚甲基四氢叶酸还原酶；MTHF：亚甲基四氢叶酸；THF：四氢叶酸；5-FU体内活性依赖于5，10-二甲基四氢叶酸复合物，5-FU疗效与其水平成正相关。MTHFR是影响5，10-二甲基四氢叶酸浓度的主要酶。第35页，共43页，星期日，2025年，2月5日677CT突变使MTHFR的热稳定性降低且降低其代谢能力JournaloftheNationalCancerInstitute,Vol.96,No.2,January21,2004MTHFR677CT突变：第36页，共43页，星期日，2025年，2月5日关于肿瘤化疗药物个体化治疗第1页，共43页，星期日，2025年，2月5日1.母药活化或失活相关代谢酶：CYP450酶系2.药物靶蛋白的功能状态和表达量的高低：如胸苷酸合成酶3.药物靶标分子下游信号转导蛋白的表达与功能状态4.DNA修复系统，如ERCC1、XPD5.细胞膜上药物转运体，如多药耐药转运体MDR16.识别细胞损伤和启动或抑制细胞凋亡的信号通路的完整性(p53)耐药化疗药物影响因素：毒副作用疗效第2页，共43页，星期日，2025年，2月5日遗传背景一、如果抗肿瘤药物靶标分子与肿瘤发生发展有关：高表达：易发生，疗效好低表达：不易发生，疗效差二、药物靶标不涉及转化和进展：低表达：易饱和，细