肿瘤常规化疗药物个体化治疗-郭栋__幻灯片.ppt

TPMT和COMT突变是铂类药物耳毒性的危险因子 Thank you! 携带CYP1B1（Leu432Val）突变的乳腺癌患者，使用紫杉醇化疗存活率更低,与激素代谢有关，不可推及其他癌症患者。 Pharmacogenomics J. 2007 Jan 16. CYP1B1 与紫杉醇 表柔比星 表柔比星与NQO1 Nature Genetics. 2008 40(7):844-853. 不表达P53疗效好，NQO1突变纯合子疗效差 Nature Genetics. 2008 40(7):844-853. 检测方法 突变：PCR-pyrosequencing 优点：具有高灵敏度、准确性及高通量、操作简便等特性。该方法可计算突变基因在基因组中比例，特别适用于组织标本。 mRNA及蛋白：illuminx（液相芯片） 优点：具有高灵敏度、准确性及高通量、操作简便等特性。 标本要求 血液样本：EDTA或枸橼酸盐抗凝的真空采集管，禁用肝素抗凝；采集血液标本2mL以上；血液标本采集后常温24小时内送达，不能当日送达请4℃保存； 新鲜肿瘤组织块：要求提供25mg左右（大于米粒大小即可）的样本(手术样本或肠检样本)，将样本放置于10％中性福尔马林溶液中，常温运输。 石蜡包埋肿瘤组织块：要求提供石蜡包埋组织1块，常温保存、运输。剩余蜡块归还。 石蜡包埋肿瘤组织切片（从大块组织切片）：切片厚度5-8 μm；切片结束后，直接用干净的镊子将组织切片转移至干净的塑料离心管(1.5mL)中。每个离心管放面积约250 mm2切片5张（成人拇指盖大小）的肿瘤组织切片。如果肿瘤组织切片的面积较小，请适当增加切片的数量（不超过10张）。送样时请提供两管待测样本。样本常温保存、运输。 石蜡包埋肿瘤组织切片（成片）：提供10张未经染色的石蜡组织切片，不接收染色切片。穿刺标本：要求参照石蜡组织；胸水/腹水：10mL以上，当天送达；无法当天送达，请4℃保存。 * * * XO为黄嘌呤氧化酶 TPMT硫代嘌呤甲基转移酶 * 约有89%的人TPMT酶活性6U/mlpRBC,属于高活性,而11%的人酶活性为1～5U/mlpRBC,属于中度活性。而大约1/300的人活性低于1U/mlpRBC，或其活性无法测出 * 前药，体内转化为活性产物SN-38发挥抗癌作用，SN-38的抗癌活性是母药的100~1000倍，也与严重ADRs密切相关。SN-38在肝细胞内经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyltransferase 1A1 ， UGT1A1）作用与葡萄糖醛酸结合，形成β-葡萄糖苷酸SN-38（SN-38G）而丧失抗癌活性和解毒。 * 灰色区域代表 * 吉西他滨是前药，在细胞内由：脱氧胸苷激酶磷酸化为一磷酸盐，二磷酸盐和三磷酸盐，后两者为活性物质。二磷酸盐抑制核糖核苷酸还原酶，从而减少DNA修复所需要的脱氧核苷酸（主要是三磷酸胞苷）。低水平的dCTP反馈性的使吉西他滨三磷酸盐生成增多。三磷酸盐可以直接与脱氧胞苷三磷酸盐竞争进入DNA链，插入至DNA链中脱氧胞苷的位点，并与鸟苷配对，从而免除呗核糖核酸外切酶的移除修复，使DNA链合成停止。 * 胸苷合成酶酶是5-FU的靶点，而且胸苷合成酶表达升高与5-FU的疗效差相关。但是，TYMS相关基因突变与5-FU的疗效之间尚无法达成较确证的结论。5-FU体内活性需要与5，10-二甲基四氢叶酸形成复合物，所以，5-FU疗效也与其水平成正相关。亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是影响5，10-二甲基四氢叶酸浓度的主要酶，但也因正如大家所见，叶酸循环的复杂性，以及加用亚叶酸钙来增加叶酸循环中叶酸量，从而增加5，10-二甲基四氢叶酸的浓度，而提高5-FU的疗效，这使5-FU的疗效影响因素增多而均没有确切性结论。甲氨蝶呤也是叶酸途径抑制剂，同样没有确切性结论揭示。 但是，5-FU的代谢绝大部分通过二氢嘧啶脱氢酶代谢为无活性的物质，而DPYD得活性就是影响其毒性的主要因素。 * ABCB1即MDR1是细胞的外排泵，ABCB1 G2677T/A突变与紫杉醇的疗效有关。紫杉醇进入肿瘤细胞后，由ABCB1泵出细胞。2677位突变使ABCB1转运能力下降，使药物在肿瘤细胞内积蓄，达到好的治疗效果。28例对紫杉醇反应好的卵巢癌患者中有9名为突变纯合子，而对紫杉醇治疗效果不佳的25例患者中仅2位为突变纯合子；在弱反应者中2677位突变频率（36%，18/50）低于对紫杉醇反应好的患者中频率（57%，32/56）。所以，G2677T/A突变则紫杉醇疗效好，本研究目前仅见于卵巢癌， * CYP1B1高表达于乳腺癌组织，CYP1B1*3（Leu432Val）可使CYP1B1的mRNA及蛋白表达及其催化活性升高，导致对雌激