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文献解析|针对三阴乳腺癌的新型CDK9-cyclin

T1蛋白-蛋白相互作用抑制剂

引言

三阴乳腺癌（Triple-negativebreastcancer,TNBC）是一种高度侵袭性的乳腺癌亚型，其特点在于雌激素受体、孕激素受体和人

表皮生长因子受体2均呈阴性表达。由于缺乏这些特定的治疗靶点，TNBC的治疗选择相对有限，且预后往往较差。因此，探索针对TNBC

的新型治疗策略显得尤为重要。近年来，针对细胞周期调控蛋白的研究为TNBC的治疗提供了新的视角，其中Cyclin-dependentkinase

9（CDK9）与cyclinT1形成的异二聚体在维持激酶活性方面发挥关键作用。本文将对一篇题为“InhibitionoftheCDK9-cyclinT1

protein-proteininteractionasanewapproachagainsttriple-negativebreastcancer”的研究论文进行深入解析，探讨

CDK9-cyclinT1蛋白-蛋白相互作用（PPI）抑制剂在TNBC治疗中的应用前景。

一、CDK9与cyclinT1在TNBC中的作用

CDK9是一种转录延长因子，与cyclinT1结合形成异二聚体，进而调控RNA聚合酶II的活性，影响转录过程。在TNBC中，CDK9

的高活性与患者的不良预后密切相关。CDK9通过调节多种转录因子的表达，参与肿瘤细胞的增殖、存活、迁移和侵袭等过程。因此，

CDK9被视为TNBC治疗的重要靶点。

CyclinT1作为CDK9的伴侣蛋白，对CDK9的活性具有重要影响。CyclinT1与CDK9结合后，能够稳定CDK9的构象，使其处于

活性状态。在TNBC中，cyclinT1的表达水平通常也较高，进一步加剧了CDK9的活性。因此，针对CDK9-cyclinT1PPI的抑制剂有

望通过同时作用于两个靶点，实现更有效的肿瘤抑制效果。

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二、CDK9-cyclinT1PPI抑制剂的研发

.抑制剂的设计与筛选

本研究团队设计并生成了一系列携带7-氯-2-苯基喹啉CN配体的金属配合物库，旨在筛选出能够有效抑制CDK9-cyclinT1PPI的

化合物。通过体外和细胞内实验，研究人员对这些化合物的活性进行了评估。其中，Compound1（简称C1）表现出了显著的抑制效果。

C1能够与CDK9通过焓驱动的结合模式结合，从而破坏CDK9-cyclinT1的相互作用。

.抑制剂的抗肿瘤活性

为了进一步验证C1的抗肿瘤活性，研究人员在小鼠TNBC异种移植模型中进行了实验。结果显示，C1具有显著的抗转移活性，能

够显著抑制TNBC在小鼠体内的生长和转移。与顺铂相比，C1在抗肿瘤活性方面表现出相当或更优的效果。这一发现为C1作为TNBC

治疗药物的潜在应用提供了有力支持。

三、CDK9-cyclinT1PPI抑制剂的作用机制

.抑制转录延长

C1通过破坏CDK9-cyclinT1PPI，抑制了CDK9的活性，进而影响了RNA聚合酶II的转录延长过程。这导致肿瘤细胞中多种关键

转录因子的表达水平下调，从而抑制了肿瘤细胞的增殖和存活。

.诱导细胞凋亡

此外，C1还能够诱导肿瘤细胞发生凋亡。通过激活内源性凋亡途径和外源性凋亡途径，C1能够导致肿瘤细胞DNA损伤、线粒体功

能障碍和细胞膜破裂等细胞死亡事件。这一作用机制进一步增强了C1的抗肿瘤效果。

.抑制肿瘤转移

C1还具有显著的抗转移活性。通过抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，C1能够阻止TNBC在小鼠体内的扩散和转移。这一发现为C1

在TNBC转移预防和治疗方面的应用提供了新的思路。

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