第七讲：构代-第三节.doc

(四)含氧化合物的氧化 含氧化合物的氧化主要是醚类药物在微粒体混合功能酶的催化下，进行氧化O—脱烷基化反应。其O—脱烷基化反应的机制和N—脱烷基化的机制一样，首先在氧原子的α—碳原子上进行氧化羟基化反应，然后C—O键断裂，脱烃基生成醇或酚，以及羰基化合物。 药物分子中醚的基团大部分是芳香醚，如可待因，维拉帕米，多巴胺，非那西汀等。如镇咳药可待因(Codeine，3—49a)经氧化代谢O—脱甲基后生成吗啡(3—49b)、非甾体抗炎药吲哚美辛(1ndomethacin，3—50a)经氧化代谢后生成O—脱甲基化合物(3—50b)。 O—脱烷基化反应的速度和烷基链长度及分支有关。链越长，分支越多，O—脱烷基化速度越慢。较长的碳链还会发生ω—和ω—1氧化。有些药物分子中含有一个以上醚基，在这种情况下，通常只有一个醚基发生氧化O—脱烷基化反应。代谢的结果和立体效应、电子效应及环上的取代基有关。如血压维持药物甲氧明(Methoxamine，3—5la)，在狗的体内会区域选择性地代谢生成2’—O—脱甲基化产物(3—51b)。 次甲二氧苯醚类化合物(3—52)经代谢后O—脱烷基化得二酚化合物(3—53)。 (五)含硫化合物的氧化 含硫原子的药物相比含氮、氧原子的药物少。这些药物主要经历三个氧化代谢反应，即氧化S—脱烷基，氧化脱硫和S—的氧化。 1．S—脱烷基 芳香或脂肪族硫醚通常在CYP—450酶系的作用下，经氧化S—脱烷基生成巯基和羰基化合物。如抗肿瘤活性的药物6—甲巯嘌呤(6—Methylmercaptopurine，3—54)经氧化代谢脱6—甲基得巯嘌呤(Mercaptopurine，3—55)。 2．氧化脱硫 氧化脱硫反应主要是指含碳—硫双键(C=S)和磷—硫双键(P=S)的化合物经氧化代谢后生成碳—氧双键(C=0)和磷—氧双键(P=O)。 硫羰基化合物是单加氧酶的作用底物，经单加氧酶氧化后生成S—单氧化物，进一步转化生成S—双氧化物，这些S—氧化物不稳定。S—单氧化物很容易脱硫生成羰基化合物，通常见于硫代酰胺和硫脲的代谢。如硫喷妥(Thiopental，3—56a)，经氧化脱硫生成戊巴比妥(Pentabarbital，3—56b)。 S—双氧化物比较活泼，能迅速地和生物大分子中亲核性部分反应而产生毒性。 含磷—硫双键的药物氧化脱硫原理和含碳—硫双键的药物一样。 3．S—氧化反应 硫醚类药物除发生氧化脱S—烷基代谢外，还会在黄素单加氧酶或CYP—450酶的作用下，氧化生成亚砜，亚砜还会被进一步氧化生成砜。 如抗精神失常药硫利哒嗪(Thioridazine，3—57)，经氧化代谢后生成亚砜化合物美索哒嗪(Mesoridazine，3—58)，其抗精神失常活性比(3—57)高一倍。 其它如驱虫药阿苯哒唑(Albendazole，3—59)和非甾体抗炎药硫茚酸(Sulindac，3—61)经氧化代谢，分别生成亚砜化合物(3—60)和(3—62)，其生物活性均比氧化代谢前提高。硫茚酸实际上是前药，经氧化代谢生成亚砜(3—62)后才有效。 亚砜药物免疫抑制剂(Oxisuran，3—63)经代谢生成相应的砜化合物(3—64)。 (六)醇和醛的氧化 含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物。大部分伯醇在体内很容易被氧化生成醛，但醛不稳定，在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成羧酸；仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应后直接排出体外。 乙醇的氧化是体内代谢的主要途径。乙醇在体内经氧化生成乙醛和乙酸，乙酸是乙醇体内代谢的最终产物，并以此形式排出体外。但是，在体内代谢生成的乙醛，当大量积聚时，会和体内蛋白质等生物大分子反应生成加成物，而减弱酶及蛋白质的功能，引起细胞毒性；此外，还会引起肝脏毒性及细胞膜的脂质过氧化。 大量接触甲醇会通过皮肤及呼吸道进人体内。甲醇的代谢速度比乙醇慢，使其在体内滞留时间较长。甲醇进人体内后，被代谢生成甲酸，几乎检测不到血中甲醛的存在。甲酸的大量聚集，因肝脏内的酶系统难以使其很快分解成二氧化碳，而导致酸中毒及视神经损伤，使眼睛失明。 催化伯醇氧化生成醛的醇脱氢酶是双功能酶，既能催化伯醇氧化生成醛，也会催化醛还原生成醇。该反应的平衡和pH有关，在较高pH(—pHl0)条件下有利于醇的氧化；在较低pH(-pH7)条件下有利于醛的还原。在生理pH的条件应有利于醛的还原。但是，由醛氧化生成羧酸是一个降低能量的过程，因此，在体内的醛几乎全部氧化生成羧酸，仅有很少一部分醛被还原生成醇。 在实际中，几乎没有含醛基的药物。只有伯醇和伯胺经代谢后生成醛，成为药物产生毒性的根源。处于苄位的甲基也可经氧化生成醇、醛和羧酸。如非甾体抗炎药甲灭酸，(Mefena