肿瘤免疫治疗tumorimmunotherapy-.ppt

第二十二章 肿瘤免疫Tumor Immunology * 肿瘤抗原 免疫系统的抗肿瘤作用 肿瘤逃逸 机体免疫的机制 免疫治疗的策略 肿瘤抗原 Tumor Antigen 1909年 Ehrlich最早提出了免疫监视的构想。 在本世纪初有人发现把肿瘤移植同种动物后常常发生肿瘤消退现象。 1943年Gross首次证明了用甲基胆蒽诱导的肉瘤可使小鼠免疫，但所用的实验动物还不算纯系动物。 1957年prehn与 Main用纯系小鼠证实了Gross的结论。 60年代初，Thomas和Burnet正式提出“免疫监视”这一理论。 肿瘤抗原的种类 1、根据肿瘤抗原的特异性 （1）肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen,TSA):肿瘤细胞特有或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。 (2) 肿瘤相关抗原（tumor associated antigen,TAA)：肿瘤细胞和正常细胞组织均可表达的抗原，只是含量在细胞癌变时明显增高。 （1）肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen,TSA) A 化学和物理致癌剂诱导的肿瘤抗原 如：甲基胆蒽，紫外线等 B 病毒诱导的抗原 如：DNA病毒中人乳头状瘤病毒，EB病毒， 乙肝病毒等; RNA病毒中HTLV-1病毒等。 C 沉默基因被激活 D 突变原癌基因编码的蛋白 如：突变的ras（原癌基因）基因产物； P53 基因突变 (2) 肿瘤相关抗原（tumor associated antigen,TAA) A 癌胚抗原（CEA） B 甲胎蛋白（AFP） C 原癌基因编码的TAA 机体抗肿瘤的免疫效应机制 1、细胞免疫的抗肿瘤作用 （1）T细胞的抗肿瘤作用 CD8+、CD4+相互辅助作用及??T细胞等。 （2）NK细胞的抗肿瘤作用 ADCC作用；直接杀伤；释放细胞因子等。 （3）巨噬细胞的抗肿瘤作用 ADCC；直接杀伤；释放细胞因子等。 （4）DC的抗肿瘤作用 （1）T细胞的抗肿瘤作用 A： ?? T细胞的抗肿瘤作用 CD8+识别特异性抗原，在CD4+的辅助作用下直接杀伤肿瘤细胞。 T cell Tumor cell perforin Inactive procaspase Actived caspase Dead tumor cell CTL 细胞释放穿孔素和颗粒酶杀伤肿瘤细胞机制 granzyme CD8+ T Cells FasL Fas TNF T cell Tumor cell Death domain TNFR Inactive procaspase Actived caspase Dead tumor cell CTL的FasL细胞毒作用 B CD4+T细胞的抗肿瘤作用 辅助CTL的作用 直接杀伤作用 C： ??T细胞抗肿瘤作用 双重作用 杀伤肿瘤机制与NK相似；可分泌多种Th1型细胞因子参与免疫调节及杀伤肿瘤。 通过分泌IL-4，10、TGF-?抑制 NK和M?的抗肿瘤活性并可诱导Tr细胞的活性 （2）NK细胞及M?细胞的抗肿瘤作用 A 直接杀伤 B 通过ADCC作用 C 分泌细胞因子 + — MHC Ⅰ ligands 刺激型受体 抑制型受体 NK细胞 靶细胞 肿瘤细胞 巨噬细胞 补体受体 Fc受体 肿瘤细胞被破坏 巨噬细胞 肿瘤 特异性抗体 肿 瘤 免 疫 （ADCC） 肿瘤 细胞死亡 NK细胞 B /浆细胞 肿瘤细胞 Fc受体 Fc受体 巨噬细胞 （3）DC抗肿瘤作用 2、体液免疫的抗肿瘤作用 双重作用 靶细胞 ADCC 作用 补体介导的 溶解靶细胞 抗体分子在抗肿瘤免疫应答中的作用 引起细胞雕亡或生长抑制的信号 或封闭作用 3、细胞因子的抗肿瘤作用 （1）细胞因子的直接杀伤作用 （2）通过细胞因子网络激活免疫细胞 肿瘤细胞逃逸免疫攻击的机制 1、低表达MHC分子 2、缺乏共刺激分子或黏附分子 3、低或弱的免疫原性 4、肿瘤细胞分泌抑制因子诱发宿主免疫抑制 5、肿瘤抗原改变及其封闭作用 6、肿瘤细胞表达FasL 五、免疫治疗的策略 1、调动和增强机体抗肿瘤免疫活性 2、增强肿瘤细胞的免疫原性 3、打破免疫系统对肿瘤的免疫耐受状态 肿瘤生物治疗是指通过生物工程的方法，增强机体的防御功能，以抑制或杀伤肿瘤细胞，使机体的内环境得以