第二章 新药研究与开发概论.ppt

中科院上海药物所科学家从1993年开始对氟喹诺酮类抗菌药物合成方法学、构效关系、成药性等开展了深入系统的研究工作。 1997年，上海药物所申请了盐酸安妥沙星及其系列化合物的专利。 2000年获得中国专利局授权的化合物、合成工艺、抗菌药用途等专利权。 酶抑制剂的研究 淀粉酶 （Amylase） 麦芽糖酶（maltase） . 酶抑制剂 先导化合物(Lead compound, 又称原型物，或先导物)，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。先导物未必是好药。由于活性不很强，药动性质不合理，特异性不强，毒性大，不能作为药用，但为我们提供了可供改造的线索。 1、先导物的产生1.1 天然活性物 如从微生物资源的开发；从吗啡到合成镇痛药大伦丁；从红霉素到克拉霉素，阿齐霉素；从HMG-CoA还原酶抑制剂美伐他汀到其它他汀类。 1.2 生物化学为基础 从5-HT到非甾体抗炎药吲哚美辛；以组胺为化学起始物，寻找西米替丁，雷尼替丁和法马替丁等；从肾上腺素到其激动剂和拮抗剂等。 1.3 基于临床副作用或老药新用：长压定（抗高血压为主，促进毛发生长为副）发展出米诺地尔，局部用药治疗脱发症，抗高血压为副作用；磺胺利尿发展出噻嗪类利尿药物。 1.4 基于生物转化 如从非那西丁到扑热息痛；保泰松的代谢活化；异丙嗪到氯丙嗪等强安定类。 1.5 药物合成中间体 如保肝作用的五味子丙素到联苯双酯。1.6 组合化学方法产生的先导物 1.7 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物：血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素－血管紧张素在高血压发生中起重要作用，卡托普利 1.8 反义核苷酸 反义核苷酸能够与DNA或mRNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或转译功能，则会阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种能与DNA或mRNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。 所以认为这类药物从根本上干预了遗传信息的复制，转录或翻译，理论上应为治本药物。 1.9 幸运发现的先导物：1927年，Fleming，青霉素。 经典的电子等排体 一价 二价 三价 四价 环内等排体 F,OH,NH2,CH3 -O- -N= =C= -CH=CH- Cl, SH,PH2 -S- -P= =N+= -S- Br -Se- -As= =P+= -O- I -Te- -Sb= =As+= -NH- -CH= =Sb+= 非经典的电子等排体范围较广，包括 （1）能产生相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体； （2）疏水性、电性和空间效应等重要参数类似的电子等排体。 可达到四个目的 （1）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性。 （2）用生物电子等排体替代时，可能产生拮抗的作用。 如果替代H的F原子在生物反应中最终要除去的话，则可能产生拮抗作用。这是因为C-F键相当稳定，在生理条件下不易断裂，能在分子水平代替正常代谢物欺骗性地掺入生物大分子。结果导致致死合成. （3）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。 如：钙敏化药伊索马唑 （4）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动力学性质。 血药浓度增加,作用时间延长. 生物电子等排体设计的主要方法 （1）经典的生物电子等排体：见各章 （2）环等当体（ring equivalents）。 一些不同的芳香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，这些环被称为环等当体。 环等当体的替换适用于任何可能的环系统之间，例如H2受体拮抗剂： 西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 罗沙替丁 （3）环与非环的等排体 以下化合物均具有抗炎活性： （4）极性效果相似的基团 羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常以异羟肟酸、磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四唑、羟基噻唑等替代。 （5）官能团的反转 3、前药原理 前药设计的目的 1．提高药物的选择性 2. 增加药物的化学稳定性 3. 延长药物的作用时间 4. 改善药物的吸收，提高生物利用度 5. 改善药物的溶解性 6. 降低药物的毒副作用 7. 消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人