Wnt信号通路在肿瘤靶点治疗中的研究.ppt

1 Wnt信号通路在肿瘤靶点治疗中的研究 研究背景 主要内容 Wnt信号传导的途径 Wnt/β一catenin信号通路的组成成员及功能实现 功能实现： 胞膜外配体Wnts蛋白同时与7次细胞跨膜的Frezzled受体和辅助性受体LRP5/6结合后开启Wnt/β一catenin信号通路的传导，并活化胞质内Dsh蛋白，活化的Dsh蛋白能抑制由APC蛋白、GSK一3β、Axin、β一catenin等形成的降解复合体中关键成分GSK一3β的活性，使β一catenin不被GSK一3β磷酸化从而避免了泛素蛋白酶体对其识别和降解，进而在胞质中逐渐积聚。当β一catenin在胞浆中积聚到一定浓度时就开始向细胞核转移，并与胞核内的转录因子TCF/LEFs结合导致β一catenin的下游靶基因的启动因子暴露出来而被激活表达，如激活c一myc、cyclin-D1、survivin、gastrin、VEGF、ASEF等而导致细胞异常增殖。 Wnt信号通路传导过程 在正常成体细胞中，胞质内的β一catenin大部分与胞膜粘附蛋白E一cadherin及α一catenin结合形成复合体参与细胞骨架的调节，维持同型细胞的粘附，防止细胞转移，少部分游离的β一catenin在胞浆内被降解复合体磷酸化后由泛素蛋白酶体识别并降解，保持胞内β一catenin低水平状态。显然， β一catenin在这条信号通路中扮演着极其重要的的作用，是整条通路的关键枢纽分子，它由胞浆向胞核的转位被认为是该信号通路被激活后行使功能的标志。 Wnt通路与其他信号通路在肿瘤形成过程中的crosstalk 肿瘤信号通路是一个非常复杂的网络系统，大部分情况下并非独立发挥作用。同样Wnt信号通路的在肿瘤形成过程中的传导或转录调控机制是通过和其他的信号通路之间的“通讯”得以实现的。 主要内容 Wnt信号通路与肿瘤的关系 Wnt途径的异常活化在细胞癌变、肿瘤发生及肿瘤侵袭性过程中具有重要作用，当Wnt基因本身或通路其他任一成员因素发生变化使其不正常活化时，均有可能引起肿瘤的发生。  异常Wnt信号激活整条通路 研究显示，已发现在人类多种恶性肿瘤中存在异常Wnt蛋白信号。 Wnt通路的成员蛋白、转录因子或基因的异常，诱发通路异常活跃 β-catenin基因 APC基因 Axin基因 FZD受体 Disheveled蛋白 GSK一3β 主要内容 3 Wnt信号通路为靶点的肿瘤基因治疗 细胞膜水平的抗肿瘤靶点治疗 近年来，随着对抗肿瘤药物曲妥单抗(trastuzumab)的研发成功后，人们对生长因子及膜外受体的靶点肿瘤治疗研究越发感兴趣。 胞内通路成员蛋白水平的抗肿瘤靶点治疗 Wnt信号通路是一条通过胞内许多成员蛋白之间相互作用而向下传导的非直线性通路，其中许多成员是Wnt/β-catenin信号通路中的负性调控因子，发挥肿瘤抑制作用。 APC的β-catenin结合区可作为抗肿瘤靶点抑制肿瘤，将重组腺病毒Ad-CBR植入结肠癌细胞(APC突变，野生型β-catenin)后，Ad-CBR阻止β-catenin进入核内，抑制β-catenin与转录因子TcF/LEFs结合，从而抑制细胞生长并诱导其凋亡。 wnt信号通路负性调节因子Axin同样也是抗肿瘤治疗的一个靶点，将载有野生型Axin-1的腺病毒植入伴有APC突变或CTNNB1突变或Axin-1突变的肝癌细胞和结肠癌细胞后，能诱导肿瘤细胞凋亡。 β一catenin水平的抗肿瘤靶点治疗 利用反义RNA和RNAi技术抑制β-catenin基因CTNNB1表达。 核内TCF/LEFs-β-catenin复合体水平的抗癌靶点治疗 van等通过人工破坏TCF/LEFs-β-catenin复合体形成，并有效抑制Wnt依赖性结肠癌下游靶基因的转录表达，从而抑制肿瘤生长。 主要内容 展望 Wnt信号传导通路的异常激活与肿瘤关系以及Wnt信号通路多水平靶点抗癌治疗已成为肿瘤分子生物学的研究热点。 但是，现在对肿瘤中的异常Wnt信号通路的研究尚处起步阶段，Wnt信号通路的网络和作用机制还有许多未知的东西等待发掘和认识。相信在不久的将来，随着对Wnt信号通路及其成员研究的不断深人，人们对Wnt信号通路在肿瘤发生发展中的作用机制将会进一步明确，针对Wnt信号通路不同基因靶点和高特异性基因药物的开发以及肿瘤的分子诊断，都将为肿瘤的诊治提供新的研究领域。 31 1 自1982年Nusse等发现Wnt-1基因以来, 至今已发现并克隆出19种Wnt基因家族成员， 人们将Wnt基因所介导的信号转导通路称为Wnt信号通路。 早期研究已证实Wnt信号途径是一种进化上高度保守、 对控制胚胎发育有重要作用的信号传导通路。 近十多年来对Wnt基