第三十八章人工合成抗菌药第一节喹诺酮类.ppt

* 第三十八章 人工合成抗菌药 第一节 喹诺酮类 [概述] 是一类含有4-喹酮母核的合成抗菌药，按合成的年代及抗菌特点分为四代。 第一代：萘啶酸(60 年代) 、吡哌酸(70 年代)等，现基本已被淘汰。 第二代(80 年代)：氟喹诺酮类。诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、。口服易吸收、广谱、抗菌活性增强，用于尿道或肠道感染。 第三代(90 年代)：司帕沙星、左氧氟沙星等。抗菌活性大大提高，抗菌谱扩大。 第四代（ 90 年代后期）：克林沙星、吉米沙星、加替沙星等，为最新氟喹诺酮品种，又在第3代基础上增加了抗厌氧菌活性，对绝大多数致病菌的疗效达到或超过?－内酰胺类抗生素。 [体内过程] (1) 口服吸收好、血药浓度相对较高； (2)半衰期较长，血浆蛋白结合率低。 (3)体内分布广，组织药浓等于或大于血浓。 经肝代谢、由肾排出。 【抗菌作用】 喹诺酮类为杀菌剂。 第二代：抗菌谱窄，对G-菌有效，对铜绿假单胞菌活性较低，口服易吸收，但血药浓度低，尿中浓度高，可用于泌尿道和消化道感染。 第三代：抗菌作用----G-菌G+菌，对衣原体，支原体，军团菌及结核菌均有较强活性。 第四代：抗菌谱较广，对部分厌氧菌、 G+菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有PAE（抗菌后效应） 。 [机制] 主要是通过抑制细菌的DNA 回旋酶（包括拓扑异构酶Ⅳ ），而影响细菌DNA 的复制 。 　　一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小，不影响人体细胞生长代谢。 【临床应用】现常用第二代产品。 氟喹诺酮类适用于治疗敏感G-菌、G+菌引起的感染。 包括：泌尿道感染、肠道感染、呼吸道感染、骨骼系统感染（骨髓炎和骨关节感染 ）、皮肤软组织感染等各种感染。 【不良反应】发生率仅为5% ①胃肠道反应 ②CNS反应：头昏、头痛、失眠、眩晕、情绪不安等，严重时偶见复视、抽搐、神志改变和幻觉、幻视； ③过敏反应：如血管神经性水肿、皮肤瘙痒和皮疹，个别病人出现光敏性皮炎； ④软骨损害：少数可出现关节疼痛和炎症（水肿），所以不宜用于儿童和孕妇。 二、常用的喹诺酮类药物（小字排） 环丙沙星 抗菌谱广，为临床常用的喹诺酮类中体外抗菌最强者，对G-作用强于G+菌 。对氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药的G+、G-对本药仍敏感。对厌氧菌多数无效。 诺氟沙星 尿、肠道药浓度高，对G+、G-引起的无并发症泌尿道感染、肠道感染及无并发症的急性淋病有效。 氧氟沙星 在脑脊液、胆汁、尿液中浓度高。抗菌谱较诺氟沙星强。 主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉及眼部的感染。 左氧氟沙星 左氧氟沙星临床用量为氧氟沙星的1/2，其水溶性大易制成注射剂。对葡萄球菌、链球菌、、厌氧菌、肠杆菌科、支原体、衣原体及军团菌有较强的杀灭作用。不良反应低于氧氟沙星。 第二节 磺胺类和甲氧苄啶 一、磺胺类 特点：①广谱，性质稳定，可口服；②化学合成，易生产，价廉；③对流脑、鼠疫有显著疗效；④与TMP合用由抑菌变为杀菌。 [构效关系] 磺胺药的基本化学结构是对氨基苯磺酰胺。 SO2NHR1 R2 HN 1. 对位游离氨基是抗菌活性必需基团； 2. R1上的一个氢原子被杂环取代，则抗菌作用增强； 3. R2上的一个氢原子被酰胺化，则抗菌作用消失。 [作用机理] 磺胺类与PABA化构相似，竞争性抑制二氢叶酸合成酶，通过干扰细菌叶酸代谢而抑菌。 二氢蝶啶 + PABA 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸 活化型四氢叶酸 前体物 核酸、蛋白质 人及动物 磺胺药作用点 对磺胺药敏感的微生物 TMP、乙胺嘧啶作用点 叶酸 应用注意: 1 .首剂加倍 2 .脓液和坏死组织含大量PABA，局部应先清创排浓 3 .禁与普鲁卡因（其代谢产物有PABA）合用 4.人体可直接利用外源性叶酸，故不受一般磺胺类及TMP影响。 [耐药性]易产生，尤其在用药不规则、用量不足时更易发生。以葡萄球菌多见，链球菌、肺炎球菌、痢疾杆菌次之。磺胺药之间有交叉耐药性，与TMP合用可延缓耐药性发生。 口服快而完全，SD易通过血脑屏障，适用于治疗流脑。用于肠道感染的磺胺药口服不易吸收。 主要在肝脏代谢，游离氨基被乙酰化后失去抗菌活性。 【体内过程】 主要以原形和其代谢产物经肾排泄，脂溶性高的易吸收，排泄慢。SIZ脂溶性低，乙酰化低，重吸收少，主要以原形排出，尿中浓度高，适用于尿路感染。 【抗菌作用】 广谱。敏感菌有： lG+菌：溶链菌、肺炎球菌 lG-菌：脑膜炎球菌、流感、鼠疫、大肠、痢疾、布氏、变形和伤寒等杆菌。 l对沙眼衣原体、弓形体、疟原虫及放线菌也有抑制作用