5.4 影响药物代谢的因素.pdf

第五章 药物代谢 Drug Metabolism 第四节 影响药物代谢的因素 一、生理因素 （一）种属：  对于用一种药物，在不同物种间的代谢存在差异；  CYP3A4 ：具有可调节的活性部位，主要通过疏水基团相互作 用与底物键合，其底物几乎包括所有亲脂性药物。  不同种属之间明显一致。  大鼠体内：CYP3A2雌性的酶活性高于雄性 CYP2D  种属间明显一致  主要清除芳香基烷基胺  清除率高容易饱和  大鼠体内的反应远大于其他种属  主要酶为CYP2D6 CYP2C  种属差异较大  狗体内缺乏相关酶：甲苯磺丁脲、非甾体抗炎药不能进行羟基 化代谢。  II相代谢反应涉及的代谢途径的数目少于I相代谢，种属差异表 现更为明显。 （二）个体差异和种族差异  主要原因是遗传多态性  根据其代谢快慢的不同，可分为超快代谢型(UM)、快代 谢型(EM)、中间代谢型(IM)和慢代谢型(PM) ，通常慢代谢 性发生药物不良反应较多。  Japanese 25% CYP2C19 PM, Chinese 13.6%, caucasian: 2%  Caucasian :7%, CYP2D6 SM, Japanese 0.7% （三）年龄 新生儿的药物代谢酶系统不完全，用药时，不仅药效强，而且容 易产生毒性； 如新生儿的CYP450和NADPH的活力仅为成人的50%； 新生儿中的其他有关酶也表达不充分； 老年人代谢减慢原因：  代谢酶活性降低或由于内源性辅助因子的减少所致；  肝脏血流量仅为年轻人的40-50%；  功能性肝细胞减少； 儿童与成年人体内药物半衰期对比 药物 儿童（0-7岁）半衰期(h) 成人半衰期(h) 青霉素G 3.2 0.5 氨苄青霉素 4.0 1-1.5 甲氧苄青霉素 3.3 0.5 羧苄青霉素 5-6 1-1.5 卡那霉素B 5-5.7 3-5 庆大霉素 5.0 2-3 （四）性别：主要受激素的控制。一般情况下，雄性大鼠的代谢 活性比雌性大鼠高。 （五）妊娠：血中肽及激素水平的变化会影响药物的代谢，对 CYP450酶的活性有增强也有减弱。 二、病理因素： （一）肝脏疾病影响：肝脏是药物代谢的主要器官，肝脏发生 病变会导致其生物转化能力下降。  对CYP1A、CYP2C19、CYP3A的含量和活性影响较大； 对CYP2D6、CYP2C9、CYP2E1的影响较小；  代谢受肝功能影响较大的药物：苯巴比妥、镇痛药、β-受 体阻断药等 （二）非肝脏疾病：  有些疾病中体内INF-α和IL-6血浆浓度与CYP2C19、 CYP1A2的活性负相关；  细胞活素类物质的产生以及转录因子调控CYPs表达导致 酶活性下降。 三、基于代谢的药物的相互作用 (Metabolism-mediated drug-drug interactions, MDDIs) MDDI是指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时， 在代谢环节发生的相互作用； 可分为酶诱导和酶抑制作用； （一）诱导作用：许多药物可促进自身或其他药物的代谢，这种 现象称为酶诱导作用，这些药物称为酶诱导剂； 常见的有巴比