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仿制药审评策略及案例——口服固体制剂 提纲 口服固体制剂体内过程特点 口服固体制剂的研发 仿制口服固体制剂审评策略 溶出度/释放度研究与评价 BE试验与评价 口服固体制剂的体内过程 崩解 溶出/释放 吸收 体循环 崩解时限 释放度 溶出度 生物等效性 生物利用度 仿制口服制剂的研发 处方前工作 处方工艺 溶出度/释放度 BE研究 确定处方工艺、建立质控体系、获得进一步稳定性数据 注册上市 制剂基本特性 初步稳定性 等效 不等效 仿制口服固体制剂审评策略 立题审评—仿制药为何需要进行立题审评？ ——上市药品退出机制不健全 安全有效性问题： 一些早期上市品种，地标升国标品种，多组分生化药品种，安全/有效性存在疑问 剂型合理性问题： 新法规对剂型合理性提出了严格要求，原批准上市的一些改剂型品种存在剂型合理性问题 规格合理性问题： 国家局91号文 仿制口服固体制剂审评策略 CMC审评—处方工艺评价 ①原辅料来源及质量控制 原料药质量，晶型，粒度 辅料的来源及质控 原辅料相容性考察 ②制剂处方 辅料选用及用量的合理性 处方开发过程，处方确定依据 仿制口服固体制剂审评策略 ③制备工艺 工艺将开发过程 关键工艺及参数 小试、中试、拟商业化生产工艺 工艺验证 生产规模，生产设备信息 重点评价指标：制剂基本性能、溶出度/释放度，稳定性，规模化生产的可行性，质量一致性 仿制口服固体制剂审评策略 CMC审评—处方工艺评价—BE批样品的制备 ①BE批样品制备规模 规模化生产的样品：一般不少于大生产规模的1/10或100，000片/粒 ②BE批样品处方工艺与你商业化生产处方工艺的一致性 仿制口服固体制剂审评策略 CMC审评—质量研究与标准 质量研究项目的全面性 研究项目的方法学验证 （溶出度/释放度、有关物质、含量） 溶出度/释放度、有关物质对比研究 质量标准项目和限度的可行性 省所复检验报告 仿制口服固体制剂审评策略 CMC审评—稳定性研究 考察指标的设置 试验样品制备规模 影响因素试验 加速试验 长期试验 包装材料的选择 有效期确定 仿制口服固体制剂审评策略 BE审评 ①BE试验样品的提供与管理 试验制剂及参比制剂 ②试验设计 受试者 参比制剂；给药剂量；给药方式 交叉/平行设计 生物样本及取样点 …… 仿制口服固体制剂审评策略 ③生物样本分析 方法建立及验证： 特异性、检测线（灵敏度）、定量限、线性、精密度（日内差、日间差）、准确度（回收率）、样品稳定性、基质效应、稀释验证、方法耐用性等 样品检测： 随行标曲、随行质控、复测、图谱积分方式 ④数据处理及结果评价 数据处理及统计分析方法 试验结果 等效性判定标准（Cmax的判定标准？） 仿制口服固体制剂审评策略 对CMC资料、BE的全面审评 ——全面评价仿制口服固体制剂的质量可控性（CMC资料）、安全有效性（BE资料） ——建议按CTD格式全面整理、规范提交申报资料 溶出度/释放度研究与评价 溶出度/释放度研究的意义 ①处方工艺筛选的重要指标 另一重要指标是有关物质（稳定性） ②关键工艺步骤和工艺参数范围的确定 ③批间一致性考察 ④不同规模下产品质量特性比较 ⑤上市产品质量控制的重要指标 溶出度/释放度研究与评价 仿制口服固体制剂溶出度/释放度研究 ——对原研药所用方法结合自身处方工艺进行研究，判断方法适用性 ——考察仿制药与原研产品溶出曲线一致性 溶出度/释放度对比研究 多种介质中对比研究的意义，一定要多种介质中溶出/释放曲线都一致吗？ 溶出度/释放度研究与评价 多种介质中溶出度/释放度对比研究 例1.某药物片剂