十五章 细胞衰老与细胞死亡Chapter15 Cell Senescence Death.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * 中山大学药学院 王红胜 * (二)、细胞凋亡的信号转导通路 主要由死亡受体和线粒体介导 具有以下特点： 转导途径的启动可因细胞的种类、来源、生长环境及诱因的不同而存在差异 凋亡信号转导系统具有多样性 细胞凋亡的信号途径与细胞增殖、分化的途径存在一些共同通路 凋亡的多条信号途径间存在互通的交叉部分 * 中山大学药学院 王红胜 * 凋亡途径 Two principle pathways 膜受体通路--细胞外信号 线粒体通路--细胞内信号 * 中山大学药学院 王红胜 * 细胞外的许多信号分子可以与细胞表面相应的死亡受体(death receptor, DR)结合，激活细胞凋亡信号通路，导致细胞凋亡 哺乳动物细胞死亡受体属于肿瘤坏死因子受体和神经生长因子受体超家族，主要成员有： Fas/Apo-1/CD95 DR-4/TRAIL-R1 DR3/WSL-1/Apo-3/TRAMP 1. 细胞外信号：膜受体(死亡受体)通路 * 中山大学药学院 王红胜 * Fas具有三个半胱氨酸丰富的膜外区和一个称为死亡结构域(Death domain，DD)胞内区， Fas也称为Apo-1 或 CD95，是肿瘤坏死因子受体 (TNFR superfamily)超家族成员。 * 中山大学药学院 王红胜 * 细胞凋亡的膜受体通路 * 中山大学药学院 王红胜 * * 中山大学药学院 王红胜 * 2.细胞内信号：线粒体途径 线粒体在细胞凋亡中处于凋亡调控的重要位置，许多凋亡信号(如DNA损伤，氧化剂等)都可以引起线粒体的损伤和膜渗透性的改变 Bcl-2家族的蛋白定位于线粒体膜上，阻止Cytc从线粒体释放来抑制细胞凋亡 BAX与线粒体膜上的通道结合，促进Cytc的释放而促进凋亡 * 中山大学药学院 王红胜 * 线粒体途径 Various types of cellular stress Bcl-2 family: Bad or Bax to become inserted into OM of Mit Release of cytochrome c from I-O space of Mit. Form a multisubunit complex; and Caspase Cascade,… * 中山大学药学院 王红胜 * * 中山大学药学院 王红胜 * 线粒体信号转导通路 * 中山大学药学院 王红胜 * * 中山大学药学院 王红胜 * 3.凋亡的效应分子 Caspase即半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，在凋亡过程中是起着必不可少的作用，细胞凋亡的过程实际上是Caspase不可逆水解底物的级联放大反应过程。 半胱氨酸蛋白酶，水解底物天冬氨酸C端肽键，因此又称之为Caspases(取英文Cysteine C，Aspartic acid ，proteases的词头词尾) * 中山大学药学院 王红胜 * 级联反应中的自杀性蛋白水解酶就是caspase。 由于caspase家族的成员较多，它们作用时分成一些亚组被激活，每一组caspase对应不同的激活信号。 如caspase-3、–6、-7和-8 在FAS/TNF介导的程序性细胞死亡途径中起作用； 而caspase-9和-3 一起参与线粒体中Apaf-I、细胞色素c介导的程序性细胞死亡。 * 中山大学药学院 王红胜 * Procaspases are activated by binding to adaptor proteins The caspase cascade involved in apoptosis Procaspase activation by proteolytic cleavage. Caspase cascade * 中山大学药学院 王红胜 * * 中山大学药学院 王红胜 * Caspase家族的结构与分类 ① ICE亚类Caspase蛋白酶：ICE是单核细胞来源的参与成熟的一种蛋白酶，参与凋亡但不起主要作用； Caspase1，Caspase4， Caspase5， Caspase11 Caspase12，Caspase13， Caspase14。 ② 凋亡启动亚类Caspase蛋白酶：Caspase8， Caspase2， Caspase 9，Caspase10。 ③ 凋亡效应亚类Caspase蛋白酶：Caspase3， Caspase6， Caspase7 * 中山大学药学院 王红胜 * 细胞凋亡的主要信号转导通路 * 中山大学药学院 王红胜 * 4. PCD和细胞凋亡 在细胞凋亡一词出现之前，胚胎学家已观察到动物发育过程中存在着细胞程序性死亡(programmed cell death，PCD)现象，近年来PC