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第7章 生长因子 本章内容 胰岛素样生长因子（IGF:insulin-like GF ） 表皮生长因子（EGF:epidermal GF ） 血小板源性生长因子（PDGF:platelet-derived GF） 成纤维细胞生长因子（FGF:fibroblast GF） 转化生长因子（TGF:transforming GF） 神经营养因子（neurotrophic factor ) 最初发现的生长因子具有促进有丝分裂的作用。实际它的生物学作用非常广泛。 生长因子参与组织形态学变化的调节，并对细胞分化，迁移及功能性活动具有调节作用。 生长因子与创伤愈合相关： 慢性创伤：糖尿病溃疡 消化道溃疡 褥疮 生长因子的概念 能与特异性质膜受体结合，启动快速链式反应，导致DNA复制和细胞分裂的多肽。 为什么必须和受体结合？ 质膜将细胞同外界环境分开，只允许脂溶性 小分子通过，如类固醇类激素 不允许水溶性物质通过，如离子，无机小分子，多肽，蛋白质等 细胞因子与生长因子的比较 细胞因子：免疫细胞和非免疫细胞合成分泌的调节多种细胞生理功能的小分子多肽 白细胞介素，干扰素，集落刺激因子，肿瘤坏死因子等 胰岛素样生长因子（IGF） （1）概念： 结构与胰岛素相似，调节多种细胞和组织的生长，激活和分化，由IGF-1和IGF-2两个密切相关的小多肽组成的家族 结构相似，功能复杂 促进多种细胞生长激活分化 （2）合成部位：肝脏 （3）内分泌模式 自分泌，旁分泌，内分泌的区别 （4）活性：受IGF结合蛋白家族调节 IGF生物化学 （1）转录不同，产生不同因子形式。 IGF-1常见形式：70个氨基酸，3个二硫键 IGF-2常见形式：67个氨基酸，3个二硫键 同源性：超过60% （2）结构与胰岛素原类似： 3个分子内二硫键， C结构域连接 A，B两个结构域。 IGF受体 （1）分类：IGF-1受体，IGF-2受体和胰岛素受体 （2）IGF-1受体：与胰岛素受体结构相似，活性形式：α2β2四聚体 胞外——富含半胱氨酸的α亚基 胞内——酪氨酸激酶结构域的β亚基 （3）IGF-2受体：结合IGF-2 ，可能与胚胎发育相关 （4）第4种受体：混合结构 一个胰岛素受体αβ二聚体 与一个IGF-1受体αβ 二聚体交联 构成 酪氨酸激酶途径 信号分子同细胞外结构域结合——尾部的酪氨酸残基磷酸化——不同的细胞内信号蛋白同受体尾部磷酸化部位结合后被激活——信号转导途径传递并扩大信息——激活细胞内一系列的生化反应 酪氨酸的磷酸化是关键 蛋白质酪氨酸激酶结构域的突变体导致受体丧失生物学功能，即使受体仍然能和配体结合 IGF结合蛋白 （1）概念： 能与IGF结合，阻止IGF与受体相互作用，具有防止IGF作用失控及其他生物学功能的蛋白。 避免低血糖症等。 为什么血清高浓度的IGF没有出现严重的与IGF作用相关的病症？ （2）6种IGFBP，分子量不同，通常有50%的同源性。 （3）IGFBP表达广泛：BP1，BP2——肝脏 BP3——血清 生物学作用 IGF及其受体分布广泛，刺激细胞生长和分化（G1）。 在细胞周期中，有两次机会决定是否进入下一次细胞周期： （1）在G1期决定染色体复制是否发生，称为 “承诺点” （2）在G2末期决定有丝分裂是否发生 IGF-2 及其受体在2细胞期开始表达。 受精卵经过2h即进行第一次细胞分裂——2细胞期； 第3h——4细胞期； 第4～5h——8细胞期； 6h后——多细胞期； 18h——囊胚期 等等 不同孕期的用药特点 （一）细胞增殖早期（受精后—18天）：胚胎尚未分化，致畸作用结果为胚胎死亡，受精卵流产或存活发育成正常个体 （二）器官发生期（受精后3周-3个月）：药物致畸敏感期 （1）21-35天（高敏感期）：胚胎发生形态或功能畸形。 （2）34-39天：可导致无肢胎儿 （3）43-47天：可导致胎儿拇指发育不全及肛门直肠狭窄 （三）胎儿形成期（3个月-足月）：仅中枢系统或生殖系统可能致畸。 反应停 其他名称：沙利度胺 太胺呱啶酮 太谷山亚胺 太咪呱啶酮 治疗早孕期间的孕吐反应。 对孕妇无明显毒副作用 海豹胎 海豹胎1万余例 ——灾难性事件 妊娠第3--8周服用，其后代畸形发生率可高达10