肿瘤转移机制研究进展2.ppt

表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂 ZD1839(Iressa) 是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂 对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等均证实有效。 采用ZD1839加卡铂及紫杉醇用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)的III期试验正在进行中。 三、转移过程的渐成学影响因素 肿瘤的转移微环境 肿瘤的血管生成 胞外基质的重塑 粘附分子 机体免疫 代谢压力 （一）肿瘤的转移微环境 肿瘤侵袭性生长与多种生理性浸润相似 如创伤愈合、新生血管形成、神经轴突的延伸类似 肿瘤对局部微循环的作用具有阶段性 细胞外基质的重塑是肿瘤浸润的前提 细胞外基质与其他细胞：免疫细胞、炎症细胞、肌成纤维细胞、肌细胞、淋巴管、血管内皮细胞 粘附 增殖 局部微循环形成 支持肿瘤生长 （二）肿瘤血管形成 肿瘤新生血管的形成过程 促血管形成分子与抗血管形成分子平衡 肿瘤血管生成的调控因子 VEGF/Angiopoietin/Ephhrins 肿瘤新生血管形成与肿瘤形成的关系 无血管期：亚临床期，直径小于1~2mm 血管期：对数生长期 1. 肿瘤新生血管的形成过程 肿瘤血管生成的启动 肿瘤血管生成的过程 肿瘤细胞 肿瘤组织中的乏氧、各种细胞因子、癌基因、抑癌基因的缺失与变异等均可诱导肿瘤细胞和间质细胞产生VEGF， 与血管内皮细胞受体结合后相互作用从而促进内皮细胞的增殖、 游走、 管腔形成以及血管通透性增加 乏氧促进 VEGF的显著表达 而癌基因C-src 和 p53可正向调节 癌的血管新生 血管新生在肿瘤的生长和转移中起决定作用 淋巴转移是肿瘤特别是癌的常见转移途径 ，肿瘤细胞转移至淋巴结通常作为肿瘤转移的信号 同时也是患者预后的重要指标。 在肿瘤转移过程中 ，血管内皮生长因子及其受体家族发挥重要作用 特别是淋巴内皮特异性的受体： 血管内皮生长因子受体 3 （VEGFR-3） 及其配体 VEGF-C/D在促进淋巴管生长具有关键的作用 血管形成的机制： 肿瘤细胞产生血管生成因子 vascular endothelial growth factor (VEGF) basic fibroblast growth factor (bFGF) 肿瘤/间质产生血管生成抑制因子(大蛋白片段） 血管生成 生成抑制 2. 肿瘤血管生成的调控因子 血管内皮细胞生长因子（VEGF) 血管生成素 Ephrins(最大的生长因子受体家族——受体酪氨酸激酶亚家族Eph的配体 VEGF和Angiopoietin-2 成纤维细胞生长因子(FGF) 胎盘生长因子（PLGF)、TGF-β 胰岛素样生长因子(IGF)、肝细胞生长因子(HGF) 血管内皮细胞生长因子（VEGF) 最强促血管生成因子 包括VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGF-E 其受体VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3,前两者在血管内皮细胞上，后者在淋巴细胞上 Ras和Raf是VEGF表达的刺激剂 雌激素、雄激素、活性氧代谢产物可上调其表达 促进内皮细胞迁移 通过一氧化氮增加肿瘤血流量、血管通透性 通过诱导细胞基质改变、细胞窗孔形成、细胞连接的开放而增加细胞通透性 VEGF-C结合VEGFR-3,促进VEGFR-2 、VEGFR-3表达 VEGF-C/VEGFR-3与多种实体瘤淋巴管生成和淋巴结转移、临床预后密切相关 乳腺癌、头颈部鳞癌、甲状腺癌、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、胃癌、结直肠癌、肺癌、食管 血管生成素 4种，结合到Tie-2受体 介导血管稳固化信息 VEGF和Angiopoietin-2 共同作用诱导肿瘤新生血管形成 FGF:成纤维细胞生长因子 包含14个基因编码、至少10结构相关多肽 调节血管生成 促进细胞增殖 细胞-细胞间黏附 蛋白产生、趋化、骨架发育、神经分化 抑制血管内皮细胞凋亡 结缔组织生长因子 connective tissue growth factor,CTGF 即刻早期基因 CCN家族的成员之一。 CTGF与细胞外基质相互作用 ,可调节细胞间的粘附迁移、促进有丝分裂的发生、细胞活化和参与血管的生成。 CTGF的表达水平与多种组织恶性肿瘤的发生进展、浸润转移、血管生成及其预后密切关联。 CTGF CTGF直接促进血管生成: CTGF促进血管平滑肌细胞和内皮细胞增殖和迁移 介导内皮细胞粘附 促进内皮细胞存活 诱导内皮细胞成管 2.αv β3依赖机制: αv β3是整合素家族的一员 参与了整合素 αv β3介导的细胞粘附，促进游走 提高生长因子诱导的细胞增殖等功能 诱导体内血管生成。 3. 基质金属蛋白酶 MMPs 相关