药物化学稿中枢神经系统药物.doc

第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs 中枢神经系统药物按治疗的疾病或药物作用分类。主要有镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药。这些药物对中枢神经活动分别起到抑制或兴奋的作用，用于治疗相关的疾病。 在中枢神经系统药物的发展历史中，有三位科学家在神经系统的信号传导方面作出了巨大的贡献，三位科学家分别在2000年获得了诺贝尔生理学奖。 G?teborg University Rockefeller University Columbia University G?teborg, Sweden New York, NY, USA New York, NY, USA 1923 - 1925 - 1929 - 第一节 镇静催眠药 Sedative－hypnotics 镇静药和催眠药之间没有绝对的界限，此类药物，在使用小剂量的时候，对中枢神经系统仅有轻微的抑制作用，可消除患者的紧张和不安，患者仍能保持清醒的精神活动和自如的运动机制；使用中等剂量时则可使患者进入睡眠状态。 镇静催眠药的研究历史： 1、 很早发现乙醇，鸦片等有镇静、催眠作用。 2、早年无机溴化物曾用作镇静药，但易产生毒副反应，而且溴离子在体内有积蓄作用。 3、不久被水合氯醛（Chloral Hydrate）所代替。 4、其后又相继出现了三聚乙醛、索佛那（Sulfonal）及氨基甲酸乙酯等。 5、1903年费希尔（Fischer）等确证了巴比妥类的药效后，相继合成了一系列巴比妥类药物。 6、20世纪60年代以后，苯二氮卓药物问世，成瘾性小，安全范围大，逐渐替代了巴比妥类药物。 7、20世纪90年代，出现了新型结构的唑吡坦，在发达国家成了主要使用的镇静催眠药物。 镇静催眠药按照结构类型主要分为以下三种类型：巴比妥类、苯二氮卓类、其他类。 一、巴比妥类 (一)、巴比妥类药物的共性 只有5,5双取代的巴比妥酸才具有一定的药理活性，巴比妥酸存在着内酰胺-内酰亚胺和酮-烯醇互变异构现象。 barbituric acid monolactim dilactim trilactim pKa 7.1---8.1 11.7---12.7 (二)、结构与药效 1、药效的强弱快慢与解离常数pKa（药物以分子形式透过生物膜，以离子形式发生作用）。 2、和油水分配系数有关(P16)。 (1)、5位双取代基的总碳数以4~8为最好。 (2)、在酰亚胺氮原子上引入甲基，可降低酸性增加酯溶性。 (3)、将C-2上的氧原子以硫原子取代，则酯溶性增加，起效快。 3、药物作用时间与药物在体内的代谢过程有关。 (1)、5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时，不易被氧化而不易被消除，因此作用时间长，例如苯巴比妥。 (2)、5位取代基为为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速，所以镇静、催眠时间短，例如海索巴比妥。 (三)、巴比妥类药物的作用机理 该类药物可作用于GABA系统，后面的苯二氮卓类及抗癫痫药物的作用机理均于GABA系统有关。GABA是中枢神经系统重要的抑制性递质。现已发现GABA受体有三种亚型，分别是GABAA,GABAB 和GABAC受体。人脑中主要是GABAA，该受体位于氯离子通道的周围，与氯离子通道相偶联。当GABA与GABAA受体结合时，可形成GABA—Cl通道大分子复合物，使氯离子通道打开，氯离子从突触后膜外内流，引起突触后膜超极化，抑制了神经元的放电，而产生中枢神经的抑制作用。 (四)、典型药物 异戊巴比妥(Amobarbital)结构 (P13) 5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮 1、理化性质： 白色结晶，无臭，味苦；mp.155~158.5°C，易溶于乙醚和乙醇，在氯仿中能溶解。 2、不稳定性： 3、鉴别： (1)、与碳酸钠、硝酸银作用生成白色沉淀。 (2)、与吡啶/硫酸铜作用,紫色络合物。 4、异戊巴比妥合成 二、苯并二氮卓类 (一)、苯并二氮卓类药物的发现研究历史 20世纪50年代Stembach在合成苯并庚氧二嗪的时候，合成路线没有打通，仅得到了六元环的并合物奎唑啉N-氧化物，经药理活性测定，不具备有预想的安定作用。后来在清洗仪器的时候，发现还析出了一些白色结晶，Stembach检测了这些