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糖尿病治疗药物研究进展文献综述 【摘要】： 【关键词】：糖尿病，治疗药物，研究进展 【摘要】：随着对糖尿病基础理论研究的深入，加深了对胰岛B细胞生理学和胰岛素 外周作用机制的了解，已研制出具有多种作用机制的新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗。本文将降血糖药物研究进展按作用机制分别综述如下。 糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状，糖尿病（血糖）一旦控制不好会引发并发症，导致肾、眼、足等部位的衰竭病变，且无法治愈。000倍，曲格列酮的100倍。罗格列酮马来酸盐(BRL-49653C)单独应用或与二甲双胍联合应用治疗2型糖尿病于1999年5月已在美国获得FDA批准。该药迄今尚未发现与肝毒性相关，在美国的销售价比曲格列酮低约10％～15％。鉴于曲格列酮产生不良反应的根本原因尚未弄清，FDA建议在治疗开始前检 查患者的酶水平，并在第1个12个月中每2个月检测1次，以后仍定期检测。与曲格列酮相反，罗格列酮不需要与食物一起服用。患者应用8mg／d，其HbAIc水平降低1．5％．血糖水平下降4．26mmoL／L．而且血糖控制长达12个月。该产品的不良反应为引起舒张压明显下降、体重增加、水肿、LDL胆固醇水平升高等。 3．1．3吡格列酮(pioglitazone)：资料表明，经26周治疗患者平均HbAlc水平降低1％(30trig组)和1．4％(45 mg组)，而在初次治疗的患者中，每次服用时相应的血糖水平下降为1．3％和2．6％。其血糖降低作用与罗格列酮相比无显著性差异或稍低，但在降血脂方面较好。本品作为单药治疗或联合治疗时血三酰甘油显著降低及HDL显著增加，LDL则无明显改变；在肝毒性指标上，FDA顾问委员会得出的结论为：安全、几乎未表现出或没有肝毒性产生的可能性，预计上市后仍会建议做定期肝酶检查。关于体重增加及浮肿等不良反应，与罗格列酮相似。其他噻唑二烷酮类衍生物如DRF．2189，初步的临床研究已显示出其在降血糖和降血脂方面要优于曲格列酮，而且可以降低总胆固醇，VLDL，LDL并增加有益的HDL胆固醇，而在毒性研究方面亦认为是安全的，它们在治疗2型糖尿病及其并发症方面很有潜力。 3．2双胍类口服降糖药二甲双胍(metformin)：双胍类口服降糖药主要有二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍。二甲双胍因较少引起乳酸中毒，故使用最为广泛，目前已占据美国治疗糖尿病药物市场的28％。但是该药在美国的专利权2001年9月就到期。BMS公司和MerckKGaA将开发每日1次的剂型和固定剂量的与其他口服降糖药联合用药，以延长该药的使用期限。 本品并不直接刺激胰岛素分泌，而主要是通过抑制肝脏的糖异生，促进外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取和利用来改善肌体的胰岛素敏感性。能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血 症，降低血浆游离脂肪酸(FFA)和血浆三酰甘油水平。主要不良反应是消化道症状，有心、肾功能障碍的老年患者有发生乳酸中毒的危险。研究显示，该药的降糖作用在500—3OOOmg之间存在剂量依赖关系，其改善胰岛素敏感性的效果一般需用量在1500mg／d以上才明显，而这在我国却是用量上限。 3．3 133．肾上腺素受体激动剂 133受体主要参与机体的脂肪分解和产热过程。B3受体激动剂可明显减少白色脂肪组织，并促进棕色脂肪组织的产热过程，从而减轻体重，增加脂肪组织的胰岛素受体数，改善高血糖及高胰岛素血症。 3．3．1BRL．35135A：实验表明，0．005—5．0 mg·kg一·d“可以减轻体重、减少体内白色脂肪组织，提高机体葡萄糖耐受量，改善高血糖，降低血清胰岛素水平。 3．3．2 BTA-243：本品是目前选择性最强的B3受体激动剂之一．对B3受体的亲和力是对pl。B2受体的30000和l000倍，不易引起心律失常和血压升高。健康志愿者给药4周可见胰岛素活性的增加，但延长给药时间，这种效应逐渐消失，可能是因为体内B3受体数的下调所致。目前在开发的p3受体激动剂还有SR-5865lIA，C040—2418等，它们均处于Ⅱ期临床研究 阶段。 3．4胰高血糖素受体拮抗剂胰高血糖素受体是一具有7个跨膜序列的G一蛋白偶联受体，属于肠促胰肽族。该受体1993年被克隆。胰高血糖素受体拮抗剂可与胰高血糖素竞争该受 体，从而阻断其作用。目前正在研究的一些作用较强的多肽类药物包括去组氨酸l[谷氨酸9]一胰高血糖素酰胺和去组氨酸1，去苯丙胺酸6[谷氨酸9]一胰高血糖素酰胺等。由于肽类药物的代谢稳定性和不便于ISI服等因素，促使人们寻找非肽类药物。 3．4