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第十九章 生物技术药物制剂 兰州大学药剂教研室 主讲教师：史彦斌 第十九章 生物技术药物制剂 第一节 概述 一、生物技术的基本概念 生物技术或生物工程： 应用生物体（包括微生物、动物细胞、植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。 生物技术药物是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需要的药品。利用DNA重组或其他技术研制的蛋白质或核酸类药物。 体内合成 体外合成 生物组织的提取物 二、生物技术药物的研究现状 1.多肽类、与蛋白质类药物 人胰岛素 人生长激素 干扰素 降钙素 人促红细胞生成素 2.有机化合物类 氨基酸 抗生素 核酸 多糖等 三、生物技术药物存在的问题 1.存在问题 1)结构复杂，性质特殊，对酸碱敏感，体内外均不稳定，极易变质。 2)消化道给药不易穿过胃肠粘膜，注射给药顺应性不好。 2.引起变质的主要原因：维系具生物活性的蛋白质空间构象的作用力发生变化。 1)共价键引起的不稳定性：水解(O=C-NH2);氧化(S-S/OH-,Cu++);外消旋(C*.OH-); S-S断裂及交换。 2)非共价键引起的不稳定性：聚集、沉淀、吸附、变性 第二节 注射型蛋白质类药物制剂的处方围绕“稳定性”设计 一、蛋白质类药物的处方工艺： 溶液性注射剂(2~8℃) 冻干粉注射剂 二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化： 改造结构：化学方法 加入适宜辅料，改变溶剂性质：药剂学方法 1 缓冲液：抑制聚集、增加溶解度 2 表面活性剂：非离子…，单分子层起保护作用 3 糖和多元醇：注意还原糖与aa的作用 4 盐类：低浓度盐；NaCl. 稳定剂 三、固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺1.冷冻干燥蛋白质药物制剂考虑的问题：①适宜的辅料对稳定性和冷冻过程参数的影响②温度对溶剂的影响导致制剂pH和溶解度发生变化③冻干保护剂的选择：甘露醇、蔗糖、L-糖苷④严格控制产品的含水量2.喷雾干燥蛋白质药物制剂缺点:损失大，水分含量高 5 聚乙二醇:高浓度，低温保护剂 6 大分子化合物：空间隐蔽；提高黏度；包合吸附 7 His、Gly、Glu、Lys的盐 8 金属离子：Ca、Mg、Zn，etc.空间稳定 低温喷雾提取法： PLA（CH2Cl2溶液)+药物明胶液喷入冰冻乙醇液 CH2Cl2溶于乙醇中，液滴收缩成型干燥－－微囊或微球 喷雾干燥法：双喷嘴喷雾干燥装置 超临界萃取/SCF：利用临界点附近P、T的微小变化改变溶质溶解度和溶剂状态实现萃取和分离的过程。 有RESS和GAS法 2)脉冲式给药系统：疫苗，变多次给药为一次给药。 破伤风类毒素PLGA给药系统 1-14天释放的微球 1-2月释放的微球 9-12月释放的微球 破伤风类毒素脉冲式控释微球制剂 二、非注射给药系统 非注射给药存在的问题：粘膜穿透力差；易受酶降解。 应对措施：结构修饰；应用吸收促进剂、酶抑制剂；离 子电渗法皮肤给药。 1.鼻腔给药系统： 有利因素： 丰富的血管，鼻粘膜面积较大，对药物的渗透性高。 相对小肠，酶种类很少,无FPE。 相对胃肠，水性通道丰富，吸收与静脉相当，给药方便。 胆酸盐或脂肪酸 不利因素： 鼻腔分泌物PH值5.5-6.5，是蛋白水解酶的最适值 解决办法：酶抑制剂、生物降解性毫微球 黏膜纤毛同步运动可缩短滞留时间。 解决办法：生物黏附剂 2.口服给药系统 有利方面：顺应性 存在问题：胃酸、酶降解，粘膜透过性差，FPE. 解决方案： 微乳制剂： 油相：蛋黄磷脂、胆固醇、油酸及抗氧剂、防腐剂 水相：胰岛素、枸橼酸、抑肽酶、乙醇 乳化剂：聚氧乙烯硬脂酸酯 方法：高压乳匀机，W/O，可吸附于HPC装胶囊