《医学细胞生物学》本科课件15章 细胞衰老与死亡2015.ppt

科学家一直在研究一种人类早老疾病——成年早老症(Werner syndrome )，并且已经知道这种病源于一个名叫WRN基因的变异。 科学家在试管中对WRN基因的研究已取得很大进展，但一直无法在个体发育水平上研究WRN的功能。 现在他们从果蝇身上看到了希望。果蝇寿命周期短，而且存在与人类WRN基因功能相当的基因，当果蝇对应基因被破坏时， 出现的早老症状与人类的早老症非常相似。 其特征为儿童后期或青年期发生过衰老，亦为常染色体隐性遗传，两性发病率相等。  婴幼儿早老症(Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome,HGPS)是一种早发而严重的过早老化性疾病.常染色体隐性遗传病 它是由于编码A/C型核纤层蛋白的LMNA基因发生点突变而引起. 这个突变激活了基因11号外显子上一个隐蔽的剪接位点,产生了一种被截短了50个氨基酸的A型核纤层蛋白. 患者男多于女，一岁以内生长发育正常，以后逐渐发生早老改变。典型病例身材矮小、秃发、皮肤变薄，皮下组织萎缩，指甲短而萎缩，肌肉瘦削，普遍性骨质疏松。童年期即发生动脉硬化，可伴心肌梗塞和脑血管病。智力大多正常。血脂增高，生长激素的生成较正常时减少50%。 Klotho蛋白能提高细胞解毒有害活性氧的能力。klotho基因敲除后小鼠过早出现和人类衰老相关的多种行为和病理生理 改变,如寿命缩短、运动失调、白内障、动脉粥样硬化、骨质疏松、免疫功能降低等. klotho基因是抑制衰老的基因,其分泌性蛋白是抗衰老激素. klotho基因敲除鼠是目前研究人类衰老及多种老年病发生、预防和治疗的最合适的动物模型. * * (death-inducing signaling complex,DISC), 细胞皱缩、染色质凝聚、凋亡小体形成、细胞骨架解体等，其中以胞核的变化最为显著。 (二)细胞凋亡的特征 核浓缩、核膜皱缩 1. 细胞凋亡的形态学特征 凋亡的起始 细胞皱缩，体积变小，胞质浓缩； 细胞表面微绒毛消失，细胞间接触消失； 胞膜完整，但未失去选择通透性；磷酯酰丝氨酸外翻； 线粒体基本完整，但体积增大，嵴增多，出现空泡化； 内质网腔膨大； 核内染色质凝集，成新月形帽状结构，分布于核內缘（染色 质边聚），核浓缩、裂碎。 凋亡小体的形成 染色质断裂成片段，与某些细胞器聚集，被膜包围。 A. 正常细胞 B. 微绒毛消失 C. 凋亡小体 扫描电镜下的凋亡细胞表面变化（山东大学辛华提供） 凋亡小体（apoptosis body) 凋亡细胞经过类似胞吐的方式，形成的球形突起，内含胞质、细胞器以及染色质片段。 凋亡细胞的清除 脱落的凋亡小体逐渐被邻近细胞或体内吞噬细胞吞噬，残余物被消化后重新利用。 细胞凋亡最主要的特征是整个过程细胞膜保持相对完整，细胞内含无不发生外泄，不会引起炎性反应。 DNA片段化 细胞凋亡时，内源性核酸内切酶活化，特异地在相邻核小体的连接区切断DNA链，形成长度为180~200bp整数倍的寡聚核苷酸片段，在进行琼脂糖凝胶电泳时，凋亡细胞表现出特征性的DNA梯状条带（DNA ladders）。 2.凋亡细胞的生化改变 凋亡细胞DNA凝胶电泳时呈现梯状条带 A. 细胞凋亡中DNA内切酶的活化 B. 细胞凋亡所形成的180~200bp整倍性DNA片段 2. 细胞凋亡中的蛋白酶 细胞凋亡是通过多种蛋白酶控制的，蛋白酶级联切割是凋亡最关键的过程。 caspase 天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶 4．线粒体在细胞凋亡中的作用 呼吸链受损，能量代谢受到破坏，导致细胞死亡； 释放细胞色素C（cytochrome C, cyt C），激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶； 产生活性氧类物质（ROS） 线粒体膜通透性增高，触发级联反应。 3. 胞浆Ca2+、pH的变化 胞浆内Ca2+浓度升高 细胞凋亡与细胞坏死的形态比较 细胞凋亡与细胞坏死的区别 特征 细胞凋亡 细胞坏死 诱导因素 生理及弱刺激 强烈刺激 受累范围 单个细胞丢失 成群细胞死亡 膜完整性 保持到晚期 早期即丧失 细胞体积