HE最终版资料.docx

1. 立项依据与研究内容1.1 假设的提出Sathyasaikumar和Swapna曾用硫代乙酰胺（thioacetamide，TAA）诱导的大鼠爆发性肝功能衰竭（Fulminanthepaticfailure，FHF）模型研究一种天然抗氧化剂-活化植性藻蓝素（C-Phycocyanin，C-PC）的保护作用。FHF可以引起从精神恍惚到昏迷的一系列神经精神症状，氧化应激被认为在FHF的脑病理生理改变中扮演了一个很重要的角色，从而他们提出假设：抗氧化剂可能在这个过程中保护脑。于是两人24小时内两次向大鼠腹腔注射C-PC和TAA，第二次注射18小时之后处死动物,检测各种生化指标。结果显示C-PC对脑有显著地保护作用，表现为大脑的不同区域星形胶质细胞的超微结构改变减少，大脑皮层、小脑、脑桥和延髓的组织病理学改变也减少，色氨酸和脂质过氧化标志物的水平降低，脑不同区域的过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶活动水平上升。综上他们认为C-PC可以通过提升抗氧化防御功能来改善肝性脑病(SathyasaikumarandSwapnaetal.2007)。抗坏血酸（ascorbicacid，vitaminC）也是一种天然的抗氧化剂，它可以与氧负离子快速反应，还可以与羟自由基迅速反应生成抗坏血酸自由基。它是血浆中最有效的抗氧化剂，是细胞外液抗氧化防御系统的第一道防线。据此，我们不由地猜想抗坏血酸应该也可通过提升抗氧化防御功能来改善肝性脑病。同时，大量实验数据表明，肝性脑病患者的脑脊液中超氧物歧化酶（SOD）异常增多，由于活性氧的异常增加，可导致病理性脂质过氧化反应增强。活性氧通过对内皮细胞膜的脂质氧化作用来破坏血脑屏障（blood-brainbarrier，BBB）的结构和功能，使血脑屏障通透性增高，氨和其他毒性物质包括自由基大量入脑，损伤脑组织，从而促进或导致肝性脑病的发生。据此，我们推测抗坏血酸可能是通过保护血脑屏障(BBB)免受被活性氧损伤而发挥作用的。1.2 研究背景1.2.1 HE的发病情况肝性脑病(hepaticencephalopathy,HE)是各种肝病引起的，以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的神经精神综合征。狭义的HE是指门体分流性脑病(porto-systemicencephalopathy，PSE)。HE的发病机制尚不清楚,可分为急性、慢性、复发性及亚临床或轻微肝性脑病(subclinicalhepaticencephalopathy，SHEorminimalhepaticencephalopathy,MHE)，其发病率高，预后差。10%－50%的肝硬化或行门体分流术的患者均会发生HE，1年生存率为40%，3年生存率为15%。无论是急慢性HE，一旦进展到第Ⅳ期,死亡率高达80%[17]。肝性脑病目前应用最广泛的分级标准是2001年美国胃肠病学会实践标准委员会发布的West-Haven标准：0级肝性脑病：意识、智力、个性、举止、神经肌肉均无明显改变。1级肝性脑病：失眠、嗜睡、睡眠倒错；计算能力下降，注意力下降；举止行为夸张，欣快或抑郁，易激动；震颤，共济失调，书写障碍。2级肝性脑病：反应慢，嗜睡，轻微定向力障碍；定时力障碍，计算能力显著下降，近事记忆力下降；个性、抑制力下降，个性明显改变，焦虑或淡漠；扑翼样震颤，言语不清，反射减退，共济失调。3级肝性脑病：昏睡；空间定向力障碍，完全遗忘，完全失去计算能力；行为举止怪异，情绪激动；Babinskin征（+），肌肉阵挛，僵直。4级肝性脑病：木僵，昏迷；无智力，不能辨认人；瞳孔放大，角弓反张。HE中MHE处于0级，病人的精神和神经功能常规检查正常，而用严格的智力心理学测验或脑诱发电位检查则表现为异常。它最容易发生，而且不易识别，易对社会造成危害。美国肝硬化患者的MHE发病率高达60%－80%。最近研究表明，通过神经电生理测试，发现在25%的急性重症病毒性肝炎患者中存在MHE，且MHE随着病毒性肝炎的恢复而自愈，而伴有门静脉高压患者患MHE的发病率还不清楚。Elliott等人研究发现MHE在一些门静脉压力增高但无肝硬化的患者中也可发生，翟慧勤等人统计了不同地区和年份肝硬化患者并发MHE的情况，如下图[19]。图-1不同地区和年份肝硬化患者并发MHE的情况若MHE不予干预和治疗，最终有可能发展为症状性肝性脑病(overthepaticencephalopathy，OHE)。有研究表明急性肝性脑病患者进行肝移植后1年的生存率仅42%，3年的死亡率高达77%，因此对肝病病人进行肝性脑病的预防对提高远期生存率和生活质量是很有必要的[19]。1.2.2 HE的社会影响HE对认知功能的损伤也会对与健康状况相关的生活质量产生影响，表现为注意力、警觉性、控制力、操作等能力的障碍。季芳等研究发现MHE患者