第十九章癌症的遗传学基础方案.ppt

第十九章 癌的遗传学基础 一个人乳腺癌细胞（human breast cancer cell） 人肺癌细胞 第一节 细胞周期与癌 二、细胞周期的控制 （1）细胞周期的主要checkpoints有两个： 2. 对细胞周期控制点的控制 （2）cyclins （3）CDK与cyclin的相互作用 第二节 控制细胞分裂的基因 2. 促进细胞分裂的基因 二、 癌的易患性（predisposition）基因 三、肿瘤抑制基因 2. 几种常见肿瘤抑制基因 ② RB基因 RB呈显性遗传的原因 ii）非家族性RB ③ RB基因的产物——pRB （2）p53 —— 基因组的监护人（guardian） ① p53的作用 ② p53的遗传 （3）乳腺癌基因（Breast cancer genes） ② BRCA2基因 四、癌基因（oncogenes） 4. 癌基因的种类 5. 癌基因的起源 ② RSV ③ RSV的生活史 动画演示 ④ RSV的基因组 ⑥ 细胞癌基因：c-src ⑦ v-src与c-src的区别 6. 癌基因的形成机制 （2）易位 （3）原癌基因的原位扩增（amplification） 细胞癌基因的扩增 第三节 癌的遗传模型——结肠癌 二、FAP相关的结肠癌 ② APC基因的位置 （2）APC的突变与结肠癌形成 密集的结肠息肉 ② 肿瘤（tumor）形成 （3）FAP结肠癌形成过程的特点 突变的作用 三、HNPCC相关的结肠癌 3. MMR突变的后果 （1）第一个被发现的癌基因 1910年，Francis Peyton Rous在研究记得结缔组织瘤（肉瘤）时发现： 把肉瘤的提取液注射给健康的鸡后，能在健康的鸡身上诱导出同样的肉瘤。 Rous认为提取液中有某种物质能够传播肉瘤！ 数十年后其他科学家分离到这种能引起肉瘤的病毒（Rous sarcoma virus，RSV）。 但Rous获得1966年Nobel prize。 ① Rous的工作 单链RNA病毒。 反转录病毒（retrovirus）。 gag（病毒内壳蛋白）, pol（反转录酶）, 和 env（病毒外壳蛋白） 能感染鸡，但不能引起肿瘤。 基因组RNA反转录成DNA, 插入宿主基因组中成为前病毒，转录出RNA并合成外壳蛋白，组装成新的病毒颗粒。 反转录病毒的生活史 反转录病毒的复制 反转录病毒的转录 线性RNA。 LTR U5 gag pol env U3 LTR 正常RSV基因组包含: gag（病毒内壳蛋白）, pol（反转录酶）, env（病毒外壳蛋白）三个基因。 两头各有一个LTR(长末端重复) ⑤ RSV引起肿瘤的原因：v-src 能够引起肉瘤的RSV基因组中还有一个v-src基因。这是引起肉瘤的基因。也是第一个发现的癌基因。 1977年，Michael Bishop 和 Harold Varmus 在鸡和其他生物的正常细胞中发现了v-src基因的同源基因，称为c-src。 The landmark discovery showed that cancer may be induced by the action of normal, or nearly normal, genes. LTR U5 gag pol env U3 LTR v-src c-src的第527位酪氨酸（Tyr527）（C末端倒数第6）通常被磷酸化使src失活。 磷酸化的Tyr527与N端SH2 domain结合，使激酶活性部位被包埋。 当Tyr527被特殊的磷酸酶去磷酸化以后就能激活整个蛋白的激酶活性。 v-src中，Tyr527缺失或突变成其它氨基酸，使src成为结构性激活蛋白。 Src的蛋白激酶活性激活使靶蛋白磷酸化增加，造成细胞增殖和许多癌。 以后又发现v-ras、v-myc、v-abl、v-erbB等病毒癌基因的正常细胞组分c-ras、c-myc、c-abl、c-erbB 原癌基因通过三种机制转化为癌基因: （1）点突变 原癌基因的点突变导致产生结构性激活的蛋白。 c-Src的Tyr527突变，成为v-Src。 c-ras的第12个氨基酸（甘氨酸）和第61个氨基酸（谷氨酰胺）突变会激活成癌基因 v-ras。 如： Ras是第一个被确认的非病毒性癌基因。 染色体易位将生长调节基因带到其它启动子的控制下，导致基因不适当地表达。 Burkitt淋巴瘤c-myc(8号染色体上）易位到14、2、22号染色体的免疫球蛋白的强启动子下，导致过量表达。 慢性粒细胞白血病（CML）的费城染色体，是9和22号染色体易位，导致bcr-abl 原癌基因融合。 原癌基因的原位扩增导致原癌基因的产物过量表达。 人神经母细胞瘤中v-myc基因复本多（N-myc）。 ? 5-10 人