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抗体的发展过程 单克隆抗体 基因工程抗体 多克隆抗血清 抗体库 传统抗血清 抗 原 免 疫 所有抗体混合 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 多克隆抗体 单克隆抗体 1975年建立了单克隆抗体技术（淋巴细胞杂交瘤技术）。 1984年获得诺贝尔医学和生理学奖。 B淋巴细胞 注射特定抗原蛋白 骨髓瘤细胞 培养骨髓瘤细胞 融合 B淋巴细胞 骨髓瘤细胞 杂交瘤 BB B 瘤 瘤瘤 HAT选择培养液（黄嘌呤、氨基喋呤和胸腺嘧啶） 选择培养 骨髓瘤细胞因缺乏次黄嘌呤-鸟嘌呤-磷酸核糖转移酶而死亡 检测到所需的X抗体 分离单个细胞进行克隆化培养 检测到所需的X抗体 注入小鼠腹腔 扩大培养 体外培养 大量单克隆抗体 鼠单抗 人单抗 大鼠 小鼠 产量高、操作比小鼠麻烦 少用 易操作、多用 HAMA反应 人人杂交瘤 人B细胞、骨髓瘤细胞融合 人鼠杂交瘤 人B细胞、鼠骨髓瘤细胞融合 细胞杂交瘤技术 * 单克隆抗体的不足： 目前单克隆抗体均是鼠源性抗体，应用于人体内可产生人抗鼠抗体（human antimouse antibody, HAMA) 人体的排斥反应 人体内半衰期只有5-6小时 到达靶组织的药量仅有1％ 基因工程抗体 鼠单抗 100% 鼠源 鼠/人嵌合单抗 (66-75 % 人源) 人源化单抗 (90-95 % 人源) 100% 人源 为了降低免疫原性，降低相对分子量，增加穿透力，开发了新的基因工程抗体。 恒定区人源化 可变区人源化 Pr 鼠VH 人 CH Pr 鼠VL 人 CL 免疫球蛋白 基因载体的构建 H链嵌合载体 L 链嵌合载体 共转染细胞 启动子 人-鼠嵌合抗体基因工程改造策略 鼠VH 鼠VL 人CL 人CH 抗体分泌细胞 PCL重建 PCL重建术后 PCL重建 复合韧带损伤 重建后 半月板修复术 半月板缝合术 外内法 内外法 全内法 半月板移植术 准备工作 外侧半月板移植 内侧半月板移植 人工半月板移植 关节附近骨折 单克隆抗体药物 抗肿瘤的生物技术药物 杨春华 讲师 2007年全球医药市场达到6750亿美元左右，增速为5-6%，其中生物 制药市场收入为450亿美元，增速为13-14% 。 生物制药占医药产业8.8-10%，其中美国市场占62%，欧洲占25%， 日本占7%。 美国已产业化的基因工程药物200种，占药品总销售额的10%。 我国生物技术药物研究和开发起步较晚，已有20多种基因工程药物和 疫苗上市，正在进行临床试验的品种近100种。 2005年我国医药生物技术产品总销售额达到350亿元。 至2008年底，FDA 共批准99种生物技术药物上市 2007年29/110种生物技术药物的销售额超过10亿美元 2007年销售额超过40亿美元的药物有16种，基因工程药物占据7种： 1. 治疗非霍奇金淋巴瘤的 anti-CD20 抗体 Rituxan 2. 治疗乳腺癌的anti-EGFR II 抗体 Herceptin 3. 治疗肿瘤放化疗后出现的白细胞减少的 G-CSF 4. 治疗肺癌、乳腺癌和结直肠癌的 anti-VEGF 抗体 Avastin 5. 治疗类风湿关节炎的 anti-TNFα抗体Enbrel、Remicade 单克隆抗体药物 Type Product Marketer Approved Chimeric Rituxan Non-Hodgkins lymphoma Genentech November 1997 Chimeric SimulectOrgan rejection prophylaxis Novartis May 1998 Chimeric RemicadeRheumatoid arthritis,Crohns disease ohnson Johnson August 1998 CDR-grafted ZenapaxOrgan rejection prophylaxis Roche December 1997 CDR-grafted SynagisRespiratory syncytial virus Medimmune June 1998 CDR-grafted HerceptinMetastatic breast cancer Genentech September 1998 CDR-grafted MylotargAcute myeloid leukemia American Home Products May 2000 Monoclonal