早产儿脑损伤动物模型的研究现状.doc

早产儿脑损伤动物模型的研究现状 鲁利群1 赵聪敏2 （1.成都医学院第一附属医院儿科 610500；2.第三军医大学新桥医院儿科 400037） 近年来，产科和新生儿重症监护技术不断提高早产儿存活率增加， 脑损伤的发病率亦呈逐年增加趋势。根据神经病理学可分为①脑白质损伤( white matter injuryWMI ) ，包括脑室周围白质软化( periventricular leukomalacia，PVL )和弥散性脑白质损伤；②非脑实质区出血，包括脑室周围脑室内出血、蛛网膜下腔出血及脉络丛出血等；③其他部位损伤，如脑实质、小脑、脑干等。cular hemorrhage, IVH）是10年前早产儿WMI则是目前最常见的脑损伤类型，发生于胎龄23～32周的早产儿，是造成严重神经系统后遗症的主要原因。选择一种最符合人类发育过程的动物模型非常困难，不同物种脑结构和发育阶段存在差异，脑的不同区域发育速率。迄今尚无一种最理想的能模拟人动物模型。～hypoxic-ischemic brain damage, HIBD）模型却得到较多研究发展，因为采用小动物所建立的模型在观察长期的神经病理情况及行为学方面优势。ostnatal day 1, P1）、生后2d（postnatal day 2, P2）、生后3d（postnatal day 3, P3）、生后5d（postnatal day 5, P5 )的新生大鼠约分别相当于孕龄18～2020～2424～2828～32ostnatal day 7, P7）新生大鼠一直是足月儿的动物模型，但近来研究显示其相当于接近足月（约32～36采用大动物建立的模型所提供的生理参数更接近于人类宫内或出生前的情况[3]。胎猴曾用建立HIBD动物模型，1960年LevineHIBD动物模型，1981年Rice结扎P7新生鼠单侧颈总动脉后置于缺氧舱中制得HIBD模型。该HIBD的研究集中到脑损伤～～Alfreda[5]予 P3 新生大鼠吸入5％60min，24h后发现30只动物模型中14只死亡，存活者9只出现脑损伤，损伤程度与存活的脑损伤早产儿一致。研究者还发现未成熟大脑对损伤刺激比成熟大脑更为耐受，如将 P3大鼠暴露于与P7同样的缺氧环境中，脑损伤程度轻于后者。Uehara等通过结扎P5新生鼠双侧颈总动脉建立PVL模型，研究低灌注引起的脑白质损伤。Go?i-de-Cerio不能由于胎盘功能不全脐带因素或母体原因造成的胎儿宫内缺氧病生复杂多样。钳夹孕鼠双侧子宫动脉的方法建立宫内模型～夹孕鼠子宫动脉恢复血供剖宫取胎，胎鼠脑重明显低于对照组，脑组织神经元变性水肿，胶质结节形成，脑组织液化坏死。Mallard等在猪怀孕30d( 足月为68d) 时结扎其一侧子宫动脉，建立猪的 HIBD模型。该方法导致胎猪脑室增大，皮质、纹状体和海马体积缩小，神经元数目减少，树突和轴突生长受。夹闭脐带10min可接近足月胎羊短暂窒息，组织学上可见海马区神经元坏死脑电图显示神经元活动受抑。Derrick67～70%16只胎龄125d（足月为184d）狒狒，给予两周重症监护后，神经病理学波谱检测表现为白质损伤、颅内出血和脑室扩大，与人早产儿脑损伤结果高度相似。 3. 感染致早产儿脑损伤动物模型 3.1普遍认为围生期感染和母胎炎症与早产和脑损伤密切相关。炎症是脑损伤的重要发病机制，与其他显著的脑损伤和发育不良产生的后果一致，相关的流行病学资料和多种动物模型均证实了这一观点，但二者间的因果关系仍不清楚。为探讨感染对未成熟脑的影响机制，诸多新生动物模型用于WMI的研究。例如产前或产后微生物如细菌（结肠菌或阴道加德菌）、病毒（绵羊瘟病毒）或细菌产物（脂多糖）给药制作WMI模型。脂多糖是最常用的制作未成熟鼠、猫、狗和绵羊WMI模型的感染物质，其诱导脑损伤的机制尚不完全清楚，可能涉及免疫反应，进而启动全身炎症反应，导致系统低血糖、血液凝固、脑血流灌注不足、中枢神经系统炎症细胞激活。给孕龄达65%足月的绵羊注射脂多糖和予脐带闭塞产生的WMI分布相似。尽管形态学改变不同，但与脑血流灌注不足激起的广泛小胶质细胞反应相比，脂多糖会导致更多的炎症细胞渗透入脑和局部小胶质细胞/巨噬细胞。而且，小剂量的脂多糖注射本身对P7大鼠没有副作用，但却能增加缺氧缺血后的脑损伤程度，提示细菌产物对未熟脑具有易感性[1]。如给孕龄18～0.5mg/kg ，胎鼠出生后7d，发育脑髓鞘化异常，白质细胞死亡明显[13]。而且，小剂量脂多糖给药所导致的脑损伤将会影响到成年时期[14]。其他的细菌产物如脂膜酸也被用于对未成熟脑耐受性的研究，提示先天的免疫系统对各种配体具有不同的反应，对此还需进一步探讨。 4.其他早产儿脑损伤模型 高氧、高温和注射兴奋性氨基酸受体激动剂等药物