毒理学--绪论.ppt

第三节 毒理学展望 随着 现代生物技术信息的快速扩增 GENBANK 、EMBL 、DDBJ 现代分析技术与方法的超常规发展 如：化学物的超痕量分析、高通量筛选、定量结构 -活性关系的预测分析以及生物分析培养等 毒理学的研究领域、评价过程和相关的管理及信息系统正发生着革命性的变化。 EMBL - The European Molecular Biology Laboratory DDBJ - DNA Data Bank of Japan 毒理学科学的未来发展趋势是 : 从高度综合 (集化学、生命科学和基础学科知识为一体) 到高度分化 (形成多个交叉分支学科); 从体内试验 (in vivo) 到体外试验 (in vitro); 从结构-活性关系 (SARs) 到三维 (3D) 定量结构 -活性关系 (QSARs); 从定性毒理学到定量毒理学 ; 从微观 ( 细胞、生化、分子 ) 、宏观 ( 环境 ) 到人体 ( 群体、个体 ); 从观察现象、探明机制到科学规范管理。 一、从高度综合到高度分化 1. 靶器官毒理学已成为毒理学的主要组成部分: 例如肺 ( 呼吸系统 ) 毒理学、血液 ( 造血系统 ) 毒理学、免疫系统毒理学、生殖与内分 泌毒理学、神经系统与行为毒理学、肝与胃肠道毒理学、肾毒理学、心血管系统毒理学、皮肤毒理 学、眼毒理学等。 2. 机制研究为基础的毒理学已形成许多交叉学科 随着现代生命科学高新技术和测试手段的快速发展，例如分子毒理学、细胞毒理学、遗传毒理学、生化毒理学、受体毒理学等。 3. 毒理学又进一步分化为 : 按照学科分类分为：药物毒理学、食品毒理学、临床毒理学、分析 / 法医毒理学、环境毒理学、职业毒理学等。 按照毒物的不同性质，毒理学的分支学科主要划分为 : 农药毒理学、金属毒理学、有机溶剂毒理学、放射毒理学等。 二、实验动物由单一性模型向特征性模型发展 一是利用体内和体外技术，在整体水平、器官水平、细胞水平、亚细胞水平和分子水平层次分明地进行毒理研究（见表1－5）； 二是利用转基因和基因敲除等技术制备的动物、细胞模型，替代或部分替代现行采用的健康动物，特别是药物毒性的评价将采用某一功能缺陷或不同程度的疾病模型。如美国科学院已启动供包括毒理等学科使用的生物医学模型计划； 三是发展符合替代(replacement)、减少(reduction)、优化(refinement)、责任心或可靠性(responsibility) 4R原则的试验方法，更多地采用替代动物和替代试验。 如目前已被OECD、FDA等机构正式采用的有急性经口毒性的上下移动法(UDP)、皮肤和眼刺激毒性的EpidermTM、EPISKINTM、Corrositex和小鼠局部淋巴结试验(LLNA)； 正在研究的有急性系统毒性的体外方法、用体外资料估算体内急性毒性起始剂量的方法、毒代动力学的体外方法、预测器官特异性毒性的体外筛选方法、发育毒性实验方法等。 Organization for Economic Co-operation and Development (OECD) 三、从阈剂量到基准剂量 在整体动物试验中，不可能获得准确的阈剂量，但可以获得类似的参数 “ 观察到损害作用的最低剂量 (LOAEL)”; 不可能获得准确的最大无作用剂量，却可以获得 “未观察到损害作用的量 (NOAEL)” 。 LOAEL和NOAEL是试验中获得的两个具体数量值，是计算参考剂量 (RfD) 和确定SF时的关键参数。因其常受试验组数、每组样本量大小和剂量组距宽窄等因素的影响，故有一定的局限性。 为此，由Gnmp(1984) 首先提出并由 Kimmel 和 Gaylor (1988) 进一步发展的基准剂量法 (BMD)，被推荐用来替代 NOAEL 或 LOAEL 。 BMD 是指 ED1 、 ED5 或 ED10 的 95% 可信 限下限值。 由 BMD 推导RfD 的优点是 : 依据剂量-反应关系曲线的所有数据计算获得，大大提 高了准确性 ; 计算反应剂量 95% 可信限下限值，充分考虑了试验组数，每组动物数以及观察终 点参数的离散程度 ; 对于未直接获得 NOAEL 的试验，仍可计算出 BMD 。 BMD 已成功地用于生殖与发育毒性的危险度评价 四、从结构－活性关系到定量结构－活性关系 进行啮齿类动物的终生致癌试验需要花大量资金和时间，但根据化学物的结构、理化特性和某些生物学活性，即SARs，则可初步预测其潜在危害性或致癌性。 例如，美国 OSHA 和 EPA 曾 对 14 个职业性致癌物进行了分析，发现其中 8 个属于芳香胶类化学物，并以 N-亚硝基或芳香胺基团、氨基偶氮染料或菲核结构等作为评价潜在致癌物的基础构型