10抗寄生虫药汇总.ppt

Quinine的前药 喹宁碳酸乙酯 优喹宁（Euquinine） 无味喹宁 ??苦味消失，但仍保留其抗疟作用 口服后在消化道内水解出Quinine 适于儿童 代谢 口服后迅速并完全被吸收 广泛分布于全身 可进入脑、脑脊液中，可通过胎盘并分泌于乳汁 主要代谢途径为羟基化 羟化在喹啉环的2位 其次在喹核碱的6位 Quinine的代谢途径 甲氟喹（Mefloquine Mefloquine） 与细胞膜结合，有杀红内期原虫的长效作用 封闭2’-位 避免了生物氧化的发生 不良反应 金鸡纳反应 恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳聋 低血糖 能刺激胰腺释放胰岛素 Quinine和Quinidine都是低治疗指数和可引起毒性的药物 磷酸氯喹 结构和命名 发 现 抗疟药在战争时期是军用物资 每次战争中科学工作者为合成抗疟药的研制付出了巨大努力 发明异喹啉类合成抗疟药 作用机理-细胞液的 pH值变化  Chloroquine为弱碱性药物 大量进入疟原虫体内，必然使其细胞液的pH值增大 形成对蛋白质分解酶不利的环境 使疟原虫分解和利用血红蛋白的能力降低，导致必需氨基酸缺乏 可干扰疟原虫的繁殖 吸收和分布 口服经肠道吸收迅速而完全 1~2小时达血药浓度峰值 Chloroquine在有疟原虫的红细胞内高度浓集 有利迅速杀灭红细胞内裂殖体 代谢物 去乙基氯喹 对于敏感的恶性疟，与Chloroquine等效 对于耐药的恶性疟原虫，这种代谢物活性则明显减少 结构和命名 [3R-（3α，5aβ，6β，8aβ，9α，12β，12aR*）] 八氢-3，6，9-三甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃[4，3-j] -1，2-苯并二氧卓-10（3H）-酮 发现 发现-青蒿素 我国在1972年 菊科植物黄花蒿 新的倍半萜内酯 发现-青蒿素 口服活性低、溶解度小、复发率高等缺点 扩大应用受到影响 发现-青蒿素衍生物 合成或半合成大量的衍生物 C-10羰基还原得到二氢青蒿素 为Artemisinin在体内还原代谢物 抗鼠疟比Artemisinin强一倍 结构与活性关系研究 内过氧化物对活性存在是必需的 脱氧青蒿素，完全失去抗疟活性 活性的存在归于 内过氧化物-缩酮-乙缩醛-内酯的结构 构效关系 10位羰基被还原为Dihydroartemisinin，活性大于Artemisinin Dihydroartemisinin的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性 引入亲水性基团和使其极性增大，则导致抗疟活性减少 亲酯性是非常重要的 作用机理 服用Artemisinin对感染寄生虫红细胞产生的形态变化并涉及食物液泡膜的破裂 泡膜的破裂引起消化酶的释放 酶对细胞有损害作用 Artemisinin有跨过生物膜的高渗透性， 能抑制疟原虫色素的形成和血红蛋白代谢分解作用 自由基的调节 Artemisinin的抗疟作用受自由基的调节 血红蛋白消化的结果使在寄生虫中的血红素积累 血红素中铁离子与Artemisinin反应，通过内过氧化物的均裂产生自由基 过氧化物是必须存在的结构 代谢 蒿甲醚代谢 主要学习内容 ??驱肠虫药 ??抗血吸虫病药 ??抗疟药 ??青蒿素 第十章 抗寄生虫药Antiparasitic Drugs 简 介 在旧中国寄生虫病是常见病 由于经济发展，人民生活水平提高，我国寄生虫病发病率已经明显下降 药物的市场份额占比例愈来愈小 1998年14个大城市，19个中、小城市居民患寄生虫并死亡率为0.31，位次17位；农村居民分别为1.17和16位。 第一节 驱肠虫药 抗肠虫药的其他类： 1.咪唑类： 2.哌嗪类：阻断乙酰胆碱对虫体的兴奋，具有松弛肌肉作用；驱除蛔虫和蛲虫. 3.嘧啶类：去极化及收缩麻痹作用,继而虫体停止活动；蛔虫、钩虫和蛲虫的治疗. 4.三苯双眯：美洲钩虫、犬钩虫、日本巴西圆线虫和鼠蛲虫；效果优于阿苯达唑 5.伊维菌素：专杀巴西原线虫 驱肠虫药 ??作用于肠寄生虫， 蛔虫 钩虫 蛲虫 及涤虫等 将其杀死或驱出体外的药物 理想的驱肠虫药  对肠寄生虫高度的选择性 人体吸收极少 毒性低 对胃肠道粘膜的刺激性小 阿苯达唑 Albendazole?? 丙硫达唑?? 丙硫咪唑?? 抗蠕敏?? 扑尔虫 结构和命名  [（5-丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基] 氨基甲酸甲酯 ??[（5-Propylthio）-1H-benzimidazol-2-yl] carbamicacid methyl ester 结构特点   发现-四咪唑衍生物  左旋咪唑是一种广谱的驱