第十一章 药物合成路线设计概要.ppt

Reformatsky反应、Mannich 反应 三）1,4- 二官能团化合物 1,4-二官能团化合物在切断分子时，总是要求极性异常的合成子，即极性反转的合成子，如负酰基、正α-碳（羰基） 。硝基烷烃能够作为酰基负离子的等价试剂。α-卤代羰基化合物可作为正α-碳（羰基） 合成子的等价分子。 其他极性反转的例子还有： 实例 注意：二官能团化合物在逆合成分析中切断的规律视官能团之间位置为奇数关系和偶数关系的不同而有所差异，其规律可概括为三点： i. 合成奇数关系的二官能团化合物，只需要自身极性的合成子； ii. 合成偶数关系的二官能团化合物时，则需要一些极性翻转的合成子； iii．奇数关系的受体合成子（如a1和a3）以及偶数关系的供给体合成子（如d2和d4）均有极性翻转的合成子。 四）1,5-二官能团化合物 1,5-二官能团化合物是一种奇数关系的体系，那么合 成子使用自身的极性即可，通常为d2与a3合成子来构 建这类分子。 Micheal加成 Robinson环合成反应 催眠镇静药格鲁米特（Glutethimide）中间体 利用羰基化合物的烯醇锂盐、烯醇硅醚和烯胺实现 1,5-二官能团化合物的构建。 * 第12章 药物合成路线设计概要 Ch.12. Outline of Synthetic  Design for Drug 逆合成分析实例 Introduction College of Chemical Pharmaceutical Engineering 药物的合成 官能团的引入与转化 分子骨架的构建 卤化反应、硝化反应、 磺化反应、烃基化反应、 酰基化反应、氧化反应、 还原反应 缩合反应、重排反应、 周环反应以及 C-原子上的 烃基化和酰基化反应 一、 基本概念和常用术语 导言 药物合成路线设计是针对预定药物的合成而开展的一项综合性，并带有策略性的研究过程 ，在对可能的合成方法比较评价基础上，确定合理、有效的合成路线。 设计原理符合合成化学的逻辑学。 逆合成分析（antisynthetic analysis）是最有效的方法。 逆合成分析法: 目标分子出发，采用逆向切断、连接、重排和官能团的引入、转化、消去等化学操作，直至将其变换、倒推为合成子等价试剂的分析方法。 图示为 示例 目标分子（target molecule, TM）：拟合成的化合物，中间体、最终化合物均可。 合成子（synthon）：构建目标分子活性碎片，可以是离子、自由基或者中性分子。 —— 接受电子的合成子（acceptor），即a-合成子 ——提供电子的合成子（donor），即d-合成子 等价试剂（equivalent reagent）：在合成中充当合成子的中性化合物 。 逆向切断（antithetical disconnection）：目标化合 物的某一C-C化学键断开，剖析成两个合成子的操作 逆向连接（antithetic connection）：将目标分子中两个适当的碳原子键连起来 逆向重排（antithetic rearrangement）：目标分子相关化学键打开，再重新组装。 逆向官能团转换（antithetic functional group interconversion, FGI）：目标分子的特定官能团转换为另一与之关联的官能团 逆向官能团添加（antithetic functional group addition, FGA）：在目标分子的特定的位置增加一个官能团的操作。 逆向官能团的消除（antithetic functional group removal）：目标分子中特定官能团除去的操作。 二、合成路线评价的原则 结构明确的目标分子合成途径的确定，是极端重要的。 例如：甾体类化合物其骨架的化学合成，按照逐步增加原子的方法来完成此工作， 其合成路线将多达 6.2×1023条，数 量十分惊人 。 评价合成路线优劣，主要考虑四个方面。 一）步骤尽可能的少，产率尽可能的高 采用会聚式，尽可能避免采用线性途径 “一锅法”合成和多重构建是另外两种减少反应步骤的途径 。 二）使用可信的反应。 充分利用人名反应，开发和拓展文献方法 合理的合成子有助于选择对应的等价分子，如人名反应等经典反应的应用是切断的首选。如乙烯基烯丙基醚的合成。路线1更可行。 5-羟基-3-庚酮的合成分析，路线ⅱ更可行 异丁基苯的合成，酰基化-还原优于烃基化 天然产物伊菠胺全合成中的Bechmann反应 三）选择廉价、易得的原料