投镇静催眠药.ppt

*唑吡坦的介绍第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药常用酒石酸盐第95页,共101页，2024年2月25日，星期天*作用靶点选择性地与苯二氮卓w1受体亚型结合与w2、w3受体亚型亲和力很差第96页,共101页，2024年2月25日，星期天*体内代谢口服给药后迅速吸收（first-passeffect）代谢（氧化）第97页,共101页，2024年2月25日，星期天*作用具较强的镇静、催眠作用对呼吸系统无抑制作用抗惊厥和肌肉松弛作用较弱在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性第98页,共101页，2024年2月25日，星期天*第99页,共101页，2024年2月25日，星期天*主要内容重点药物异戊巴比妥、地西泮构效关系巴比妥类、西泮类命名添加氢、定位氢、外加氢第100页,共101页，2024年2月25日，星期天*感谢大家观看第101页,共101页，2024年2月25日，星期天*****定位氢2H-卓酮1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮第63页,共101页，2024年2月25日，星期天*定位氢vs添加氢应用格式添加氢定位氢在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢之一，不是结构位置上的那一个由定位号、H、圆括号，接在结构特征定位号的后由定位号和H置于环系之前确定环上饱和元素位置，可指示主要功能基第64页,共101页，2024年2月25日，星期天*结构特点苯二氮卓类苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核第65页,共101页，2024年2月25日，星期天*发现-氯氮卓(利眠宁)Chlordiazepoxide（Librium），第一个临床治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠的药物Frombench第66页,共101页，2024年2月25日，星期天*Chlordiazepoxide的结构简化氧和脒结构不是活性的必要部分结构简化发现本品第67页,共101页，2024年2月25日，星期天*作用特点较好的抗焦虑和镇静催眠作用安全范围大目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物第68页,共101页，2024年2月25日，星期天*合成第69页,共101页，2024年2月25日，星期天*理化性质1，水解性第70页,共101页，2024年2月25日，星期天*理化性质-水解性酰胺烯胺第71页,共101页，2024年2月25日，星期天*可逆性水解在体温和酸性条件下，4、5位间开环在中性时，重新环合第72页,共101页，2024年2月25日，星期天*体内的水解与开环在胃酸作用下，4，5开环进入碱性肠道，又闭环4，5开环，不影响生物利用度第73页,共101页，2024年2月25日，星期天*针对1，2位水解的研究在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行（如-NO2或三唑环等）硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。第74页,共101页，2024年2月25日，星期天*前体药物RO-7355水溶性前药在体内经肽酶代谢成为1，4-苯并二氮卓而发挥作用第75页,共101页，2024年2月25日，星期天*药物作用发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用主要用于治疗神经官能症第76页,共101页，2024年2月25日，星期天*作用靶点中枢的苯二氮卓受体分布与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的GABAA受体的分布基本一致第77页,共101页，2024年2月25日，星期天*作用靶点通过促进GABA与GABAA受体的结合使Cl-通道开放的频率增加，更多的Cl-内流。第78页,共101页，2024年2月25日，星期天*药物代谢在肝脏进行去甲基（NHCH3）C-3的羟基化羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出第79页,共101页，2024年2月25日，星期天*构效关系七元亚胺内酰胺环为活性必需结构引入吸电子取代基，能显著增强活性强的吸电子基团（如-NO2或三唑环等）存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行。安定作用增强第80页,共101页，2024年2月25日，星期天*其它苯二氮卓类药物氯氮平第81页,共101页，2024年2月25日，星期天*苯二氮卓类镇静催眠药物氟西泮劳拉西泮第82页,共101页，2024年2月25日，星期天*