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前列腺癌内科治疗进展 山东大学齐鲁医院肿瘤中心王秀问 内容 概况 内分泌治疗 激素非依赖性或激素难治性前列腺癌 间断性雄激素剥夺（IAD 一、概况 发病情况 我国前列腺癌发病率：五十年代0.2/10万人口，九十年代1.2～3.4/10万人口。 北京、南京、上海报告前列腺增生手术标本中，病理连续切片标本前列腺癌的查出率为5％～20％。 2005年，美国前列腺患者达232090例，死亡30350例。 男性在其一生中可能发展为前列腺癌的机会为1 /6即15.4%。从出生到39岁，发生前列腺癌的机率为1/10000；40～59岁为1/103；60～79岁为1/8。 50岁以上的男性有42％的机率患前列腺癌，死于该病的概率为2.9%。 有资料证实，在确诊的局限期病例中，50岁以下的患者低于1％，50－60岁占10％，70－80岁占50％。 国外有人常规尸检发现隐匿性前列腺癌在50－60岁年龄组为10％，而在70－79年龄组为30％。前列腺癌的实际发病率高于文献报道的数值。 发病因素—种族与家族史 在相近的饮食和环境条件下，美国黑人前列腺癌发病率远高于白人。美国亚特兰大地区黑人前列腺癌发病率高达460/10万男性人口，为世界上发病率最高的地区；发病率最低的地区为亚州和北非。移民至美国的中国人和日本人的前列腺癌发病率高于本国但低于当地白人。 对2968例男性的研究，329例有前列腺癌家族史的男性中133例检出前列腺癌，而2639例无前列腺癌家族史的男性中仅769例29.1％患癌，OR为1.7:1（P0.001），OR与患者不同种群背景一致。 流行病学的研究表明5％～10％前列腺癌具有遗传易感性。三个与易感性有关的基因位点，分别定位于Xq27-28和1号染色体的两个区：1q42.2及1q24-25。 发病因素—饮食因素 饮食因素中，研究较多的是脂肪尤其是动物脂肪的摄入量与前列腺癌发病的关系。 传统的亚洲饮食以谷物和蔬菜为主，除了动物脂肪摄入量低以外，谷物中蕴含丰富的所谓“植物雌激素”对预防前列腺癌的作用不容忽视。谷物和豆类富含有弱雌激素作用的黄酮类化合物，尤以黑麦和大豆为多。 有学者在研究，前列腺癌的三个主要危险因素：高龄、黑色人种和居住在高纬度地区，均与血清1，25（OH）2维生素D（骨化三醇）浓度低有关。 发病因素—内分泌因素 前列腺是一种雄激素依赖性器官，体内较高的雄激素水平被认为是前列腺癌的危险因素。 前列腺组织学改变在20岁左右即已存在，而获得诊断一般要在30～40年之后，这一事实提示前列腺癌的发生是一个依赖雄激素的多步骤过程。 雄激素通过前列腺基质细胞及其受体的作用，诱导合成各种生长因子，来调节腺上皮生长、分化。 Bcl-2的过表达出现于高度恶性的前列腺癌患者中，且与雄激素抵抗和抗癌药物的耐药性有关。肿瘤抑制基因p53的突变见于前列腺上皮内瘤（prostatic intraepithelial, PIN）和前列腺癌中，p53蛋白可作为前列腺癌的独立预后指标。 Gleason分级系统 二、内分泌治疗 Charles Brenton Huggins 在攻克前列腺癌的征途上，40年代开始的前列腺癌的内分泌疗法最引人注目，创建这一疗法的是Charles Brenton Huggins。他在动物实验中首先发现，狗切除睾丸后前列腺液的分泌完全停止，他意识到一个重要现象：前列腺的功能依赖于雄激素的作用。进一步实验发现，睾丸切除或注射雌激素能使正常或增生的前列腺萎缩。这样产生了一个大胆的设想，去势或雌激素治疗是否可用于前列腺癌的治疗？ 1941年，Huggins首次使用人工合成的雌激素——乙烯雌酚治疗前列腺癌患者，部分病人去势治疗，部分病人二者并用。很快，奇迹出现了，病人疼痛缓解，肿瘤缩小，转移灶也缩小或消失，90%的患者获得显著疗效。由于Huggins在前列腺癌的内分泌治疗研究领域中做出的开拓性贡献，1966年他获得了诺贝尔医学奖。 1952年，Huggins 和Bergenstal在使用醋酸可的松替代治疗的前提下，首先施行双测肾上腺切除术治疗播散性乳腺癌取得成功，部分前列腺癌患者也有缓解。最初治疗的6例乳腺癌患者中2例明显改善，1例轻度改善，3例没有肿瘤缓解。肾上腺切除主要是对于骨及软组织疗效好，而对内脏转移如肺和肝转移疗效差。目前由于激素治疗的应用，已不再行肾上腺切除术治疗乳腺癌和前列腺癌。 促性腺释放激素类似物（GnRH A）： 天然促性腺释放激素（GnRH）为肽类激素，脉冲式作用于垂体前叶，使之分泌LH和促卵泡素（FSH）。LH作用于睾丸间质细胞，使之分泌睾酮。FSH作用于睾丸支持细胞，使之产生雄激素结合蛋白。GnRH A与垂体的亲和力强，LH的释放量可比正常情况增加15～20倍。大剂量长期给予GnRH A