综述-Treg细胞治疗自身免疫性疾病新策略.pdf

综述：Treg 细胞治疗自身免疫性疾病新策略 调节 T 细胞（Treg 细胞），是一类调控机体免疫功能的细胞群，能维持免 疫系统对自身成分的耐受，使机体保持免疫稳态。这类细胞以表达 Foxp3、CD25、 CD4 为细胞表型特征。在过去 20 年内，研究已经证实了 Treg 细胞在感染、肿 瘤、器官移植、同种异体胎儿免疫相关疾病方面具有抑制各种途径的病理生理免 疫应答的作用。 最近一篇由法国学者 Miyara 等撰写的关于 Treg 细胞治疗自身免疫性疾 病的综述发表在 Nature Reviews Rheumatology 上，这篇文章详细论述了 Treg 细胞在以 RA、SLE 为代表的自身免疫性疾病方面可能的治疗策略。 综述要点 1. Treg 细胞通过抑制效应 T 细胞的活化增殖达到机体的免疫耐受和预防自身免 疫性疾病的作用； 2. 组成性表达和诱导性表达 Foxp3 分别是天然型 Treg 细胞(nTreg细胞)和诱导 型 Treg 细胞(iTreg细胞)的分子标志； 3. 人类 Foxp3+CD4+Treg 细胞的功能是多样化的，并不是所有的这类细胞均能发 挥免疫抑制作用； 4. 小鼠会因为 Treg 细胞功能缺陷而引发自身免疫性疾病； 5. 风湿病患者 (如 SLE、RA)体内的 Treg 细胞在功能和数量上处于正常水平； 6 根据目前对 Treg 细胞的生物学、治疗学等方面的认识，Treg 细胞可以通过体 内外扩增和体外诱导的方法用于治疗风湿病。 小鼠体内缺乏 CD4+CD25+T 细胞或者 Foxp3+T 细胞会导致很多疾病，如胃 炎、关节炎、唾液腺炎、卵巢炎、糖尿病等；而小鼠的 Foxp3 基因突变则导致 严重的系统性自身免疫性炎症性疾病 (称作 Scurfy 病)，相应的人类 Foxp3 基 因突变则引起 X 染色体连锁的先天性免疫缺陷综合征 (简称 IPEX)。这些证据 无不提示我们，Treg 细胞的功能缺失在自身免疫性疾病发病过程中占重要地位。 1 Treg 细胞概述 众所周知，Treg 细胞是机体调控不适当或者过强免疫应答的关键机制之一， 它们可以主动抑制普通 T 细胞的功能，维持机体的免疫稳态。 1.1 人和小鼠的 Treg 细胞异同点 相同点 均表达细胞表面分子 CD25 和 CTLA-4 均能对效应 T 细胞的活化增殖产生抑制作用 是机体产生免疫耐受和维持免疫自稳不可或缺的细胞 Foxp3 基因突变会导致人类的 IPXE 和小鼠的 Scurfy 病 不同点 人类的效应 T 细胞可以在抗原刺激的条件下表达 Foxp3 基因 人类 Foxp3+T 细胞较小鼠 Foxp3+T 细胞表现出更加多样化的功能 1.2 Treg 细胞的免疫抑制功能 目前研究发现了 Treg 细胞发挥免疫抑制功能的多种可能机制： 1. Foxp3+Treg 细胞通过产生免疫抑制因子如 IL-10、IL-35、TGF-β 等抑制普 通 T 细胞，并通过颗粒酶 B 和穿孔素-1 杀伤靶细胞 2. Treg 细胞也能通过上调 IL-2 受体的表达，达到抑制其他 T 细胞与 IL-2 结合， 从而影响其活化增殖 3. Treg 细胞表达共抑制分子 CTLA-4 与抗原提呈细胞(简称 APCs)表面分子 CD80 和 CD86 高亲和力结合而启动抑制信号 4. CTLA-4 还能诱导树突状细胞产生吲哚胺 2,3-双加氧酶，催化色氨酸分解为犬 尿素导致周围细胞死亡 5. 小鼠 Treg 细胞还能诱导树突状细胞分泌其他氨基酸相关酶，从而抑制效应 T 细胞的增殖 总之，Treg 细胞发挥免疫抑制作用在机体免疫调控方面起着十分重要的作 用，而这些调控机制是否存在协同作用还未得知。倘若所有与相同 APCs 接触的 T 细胞或者所有存在于同一微环境的 T 细胞均能被 Treg 细胞从不同的途径抑 制，那么引起自身免疫反应的特异性效应 T 细胞也同样可以被相对应的 Treg 细胞调控而达到治疗效果。 1.3、Treg 细胞的分化发育和分类 Treg 细胞来源可分为三个途径：产生于胸腺的胸腺源性 Treg 细胞 (tTreg 细胞)，由普通 T 细胞在体外诱导分化的体外诱导 Treg 细胞(iTreg 细胞) 和 外周组织中由抗原刺激 T 细胞分化出来的内源性诱导 Treg 细胞(pTreg 细胞)。 在人外周血中，按细胞表面分子可以分为 3 个不同的功能亚细胞群体 (图 1)。 图 1：①静息状态的 FO