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N-乙酰半胱氨酸对大鼠肺缺血再灌注损伤的多维度解析：作用、机制与展望

一、引言

1.1研究背景

肺缺血再灌注损伤（LungIschemia-ReperfusionInjury，LIRI）是临床上常见且严重影响患者预后的问题。在肺移植手术中，供肺在获取、保存和植入过程中不可避免地经历缺血和再灌注阶段，LIRI的发生严重威胁移植肺的功能和患者的生存。据统计，肺移植术后原发性移植物功能障碍（PrimaryGraftDysfunction，PGD）的发生率较高，而LIRI是导致PGD的主要原因，约50%以上的肺移植受者会受到影响，这显著增加了早期死亡率，也为慢性排斥反应和晚期死亡埋下隐患。在体外循环心脏手术中，由于心肺转流期间肺循环的阻断与恢复，同样容易引发LIRI，导致术后肺部并发症增加，延长患者在重症监护病房（ICU）的治疗时间和机械通气时间，增加医疗成本和患者痛苦。此外，在肺栓塞、肺梗死、休克等病症的治疗过程中，恢复肺血流灌注时也常伴随着LIRI的发生。

LIRI的发生是一个多因素参与、信号网络极为复杂的病理过程。自由基生成增多在其中扮演着关键角色，肺毛细血管内皮细胞富含黄嘌呤脱氢酶，缺血时其转化为黄嘌呤氧化酶，再灌注时黄嘌呤氧化酶降解腺苷产生大量自由基，尤其是氧自由基。这些氧自由基可介导脂质过氧化，使细胞膜和细胞器膜的结构和功能受损，抑制蛋白质功能，导致细胞代谢紊乱。同时，自由基还能诱发血管内皮细胞膜损伤，引发内皮细胞水肿，造成毛细血管阻塞，阻碍气体交换和营养物质供应。此外，自由基还可促进炎症因子产生，吸引并活化中性粒细胞，引发炎症级联反应，进一步加重肺组织损伤。

细胞内钙超载也是LIRI发生的重要机制之一。缺血时细胞内ATP含量减少，钠泵活性降低，细胞内钠离子增多，导致细胞水肿。再灌注时，细胞内高钠离子迅速激活钠钙交换蛋白，使大量钙离子进入细胞，造成钙超载。钙超载可使细胞膜、线粒体和肌浆网膜损伤，进一步增加膜的通透性，导致内皮细胞水肿加剧。同时，钙超载干扰线粒体氧化磷酸化，使ATP生成减少，细胞能量代谢障碍。此外，钙离子还可增强钙依赖性蛋白酶活性，加速黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，促进自由基生成，形成恶性循环，加重肺组织损伤。

炎症反应过度激活在LIRI中起着核心作用。在LIRI发生早期，血管内皮细胞内的一些蛋白质前体被活化，释放多种细胞黏附分子，如细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）等，这些黏附分子促进中性粒细胞黏附和聚集，血小板沉积，造成微血管堵塞。随着再灌注时间的延长，中性粒细胞和血管内皮细胞表面的黏附分子表达进一步增加，两者发生紧密黏附。黏附的中性粒细胞可释放多种化学趋化物质，如白三烯、血小板活化因子、血栓素等，吸引更多炎症细胞浸润，同时释放大量炎症介质，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）等，引发炎症风暴，导致肺泡上皮细胞和血管内皮细胞损伤，肺泡毛细血管通透性增加，出现肺水肿、肺不张等病理改变，严重影响肺的气体交换功能。

内质网应激损伤也参与了LIRI的发病过程。缺血再灌注损伤可导致内质网内环境稳态失衡，未折叠或错误折叠蛋白积累，引发内质网应激。内质网应激通过激活相关信号通路，如PERK-eIF2α-ATF4、IRE1-XBP1和ATF6等途径，调节细胞的存活与凋亡。适度的内质网应激可启动细胞的自我保护机制，但过度的内质网应激则会诱导细胞凋亡，加重肺组织损伤。内质网应激还可与炎症反应相互作用，进一步加剧LIRI的病理进程。

自噬和凋亡在LIRI中也发挥着重要作用。自噬是细胞内的一种自我降解过程，通过形成自噬体包裹受损的细胞器和蛋白质等，与溶酶体融合进行降解，以维持细胞内环境稳态。在LIRI中，自噬的激活具有双重作用，适度的自噬可以清除受损的细胞器和蛋白质，提供能量和氨基酸，对细胞起到保护作用；然而，过度的自噬则可能导致细胞过度降解，引发细胞死亡。凋亡是一种程序性细胞死亡方式，缺血再灌注损伤可通过线粒体途径、死亡受体途径等多种途径诱导细胞凋亡。大量肺泡上皮细胞和血管内皮细胞凋亡会破坏肺组织结构的完整性，影响肺的正常功能。自噬和凋亡之间存在复杂的相互调控关系，在LIRI的发生发展过程中共同发挥作用。

N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）作为一种临床常用药物，具有多种药理作用，在治疗LIRI方面展现出重要潜力。NAC是半胱氨酸的乙酰化衍生物，是一种含巯基的抗氧化剂，能够提供还原型巯基，参与体内的氧化还原反应。其抗氧化作用是减轻LIRI的重要机制之一