药厂洁净室空调系统的消毒及灭菌.docx
摘?要：针对药厂消毒及灭菌的不同概念，结合我国GMP对消毒及灭菌的相关要求，介绍了几种常用的消毒剂及灭菌剂，阐述了常用的消毒灭菌方式，并进一步提出了空调系统在消毒及灭菌时需要注意的相关问题。同时探讨了不同的消毒灭菌方式对洁净室材料的影响。
关键词：洁净室空调系统；消毒；灭菌；臭氧；甲醛；VHP
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0?引言
在药品生产中，无论是无菌药品，还是口服液体或固体制剂，都应对洁净室的微生物数量进行有效控制，以保证药品不受生产环境的污染。当前，最有效的控制洁净室微生物数量的方法是对空调系统进行消毒与灭菌。实践中，药厂洁净室不同洁净级别的房间常见的消毒灭菌设置有：CNC、C级、D级区采用消毒的方式，B级区采用灭菌+消毒的方式。
针对洁净室的微生物含量，洁净室在消毒及灭菌完成后应满足《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录1无菌药品第四十五条的规定：必要时，可采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应当验证熏蒸剂的残留水平。不同洁净级别洁净区微生物监测的动态标准如表1所示。
1?消毒与灭菌的概念
药厂的消毒和灭菌是两个不同的概念。灭菌是指对细菌、病毒的生命杀灭（含孢子），具有绝对的意义；消毒则是在其过程中有一部分细菌或者病毒由于对热力或药力有抵抗性而不被破坏，具有相对的意义。
针对两者的区别可简单概括为，能有效杀灭孢子的是灭菌，不能有效杀灭孢子的则是消毒。消毒属于卫生管理的范畴，灭菌属于无菌管理的范畴。
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2?与消毒及灭菌相关的国内GMP法规
2.1??《药品生产质量管理规范（2010年修订）》正文
第三条：本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。
第四十一条：应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。
第四十八条：口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。
第四十九条：洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。
2.2??《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录1：无菌药品
第三条：无菌药品的生产必须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度地降低微生物、各种微粒和热原的污染。
第四十三条：应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒。应当定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况。
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3?消毒及灭菌解决方案
3.1??常用的洁净室消毒剂及灭菌剂
当前，大多数制药企业采用的消毒剂及灭菌剂中，常用的消毒剂为臭氧，常用的灭菌剂为甲醛、VHP、杀孢子剂（作擦拭用途）。
3.1.1??臭氧（O3）
臭氧（O3），是氧气（O2）的同素异形体，氧气通过电击可变为臭氧，在常温下，它是一种有特殊臭味的淡蓝色气体。
臭氧通过氧原子的氧化作用破坏微生物膜的结构，实现杀菌目的。由于获取臭氧比较容易，对所接触的材料腐蚀相对较小，可自然降解为氧气，且对人员的伤害最低，故臭氧被广泛应用于药厂空调系统的消毒。
3.1.2??甲醛（CH2O）
甲醛（CH2O）为无色气体，有特殊的刺激气味，对人眼、鼻等有刺激作用。
由于甲醛灭菌效果好，对所接触的材料基本没有腐蚀性，且价格低廉，故被部分药厂采用。但是，由于甲醛的致癌性，且难以完全清除（甲醛冷凝后，在高效过滤器内结晶，加上不可避免的风管漏风，厂房夹层内的甲醛难以完全消除，存在二次污染的风险），2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布了初步整理的致癌物清单，甲醛被列为1类致癌物，现已逐渐被药厂弃用。
3.1.3?VHP（H2O2）
VHP（H2O2）即汽化过氧化氢，过氧化氢在低浓度的气体状态下比在液体状态下具有更高的杀孢子能力，主要原理是生成游离的氢氧基，用于进攻细胞成分，包括脂类、蛋白质和DNA。过氧化氢的作用原理是通过复杂的化学反应解离具有高活性的羟基，破坏细胞膜。
目前，市面上常用的VHP分为干式（过氧化氢气体）和湿式（雾化的过氧化氢溶液）两种，干式VHP（灭菌前需要对空调系统进行除湿）对材料的影响较小，湿式VHP（灭菌前需要对空调系统进行加湿）对材料的氧化性较强。相对于甲醛而言，VHP的缺点是价格昂贵，对材料的耐腐蚀性要求较高，但VHP能够自然降解为水和氧气，对人员无伤害，目前在国内已经被部分药厂所接受，并逐渐流