无菌凝胶剂生产工艺方案及其灌装设备研究.docx
摘?要：结合一次性给药器不同的出厂形式，按最终灭菌和非最终灭菌方式分类，分析比较了无菌凝胶剂3种不同的生产工艺方案。同时，针对不同的一次性给药器出厂形式，介绍了相应配套的灌装设备，为制药企业选择无菌凝胶剂生产工艺方案及其灌装设备提供参考。
关键词：无菌凝胶剂；一次性给药器；生产工艺；灌装设备
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0?引言
目前，有一部分无菌凝胶剂使用一次性给药器（类似注射器）进行包装，还有一部分无菌凝胶剂则使用软膏管进行包装。新版GMP附录1第一条规定：无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。因此，作为有无菌检查项目的无菌凝胶剂应归属于无菌药品范畴。
本文针对采用一次性给药器作为包材形式的无菌凝胶剂，对比分析了其3种不同的生产工艺方案，帮助企业从中选出一种既符合法规要求，又具可操作性和实用性的生产工艺方案。同时为企业合理选择相应的凝胶剂灌装设备提供参考。
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1?一次性给药器形式
国内外一次性给药器的形式多样，尚未受统一的国家标准制约，大多遵照企业标准执行生产，图1至图3均为一次性给药器形式，其由管身、推杆、外盖（或外套）、内塞等组成。以常见的图1、图2所示的一次性给药器出厂形式为例，区别在于：图1为两件套，以管身、推杆、内塞组合在一起的包材形式出厂，物料灌装从管身头部压入；而图2为三件套，以管身与外盖组合在一起的包材形式出厂，物料灌装从管身尾部压入。不同的一次性给药器形式，决定了无菌凝胶剂生产所用的灌装设备型式。
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2?无菌凝胶剂生产工艺方案
采用一次性给药器作为包材形式的无菌凝胶剂生产工艺方案可分为两类：一类是采用最终灭菌方式的生产工艺方案，另一类是采用非最终灭菌方式的生产工艺方案。
2.1?最终灭菌方式
新版GMP附录1第十三条规定：“最终灭菌的生产环境：
（1）C级背景下的局部A级：高污染风险的产品灌装（或灌封），此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器需暴露数秒后方可密封等状况；
（2）C级：眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）。”
依据法规规定，无菌凝胶剂生产可选择最终灭菌的方式，按灌装速度快慢与暴露时间长短，决定最终灭菌方式的关键生产环境是选择（C+A）级还是C级。图4为无菌凝胶剂生产方案中最终灭菌（C+A）级的生产工艺流程（以下简称为方案1）。无菌凝胶剂生产方案中最终灭菌C级的生产工艺流程（以下简称为方案2）只需将图4中的（C+A）级变成C级即可。
上述两种方案的关键点：
（1）灌装旋盖后，一次性给药器需每支抽真空封袋，因为经旋盖后的一次性给药器被视为处于未完全密封状态（可参照GMP附录1中“轧盖前产品视为处于未完全密封状态”），只有封袋后的产品才视为处于完全密封状态；
（2）选择方案2的前提是灌装与旋盖的速度要快，即产品暴露时间短。
2.2?非最终灭菌方式
新版GMP附录1第十三条规定：“非最终灭菌的生产环境（B级背景下的A级）：
（1）处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等；
（2）灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制等。”
依据法规规定，无菌凝胶剂生产可选择非最终灭菌的方式，图5为无菌凝胶剂生产方案中非最终灭菌（B+A）级的生产工艺流程（以下简称为方案3）。
方案3的关键点：进入主生产区的主/辅料、一次性给药器、包装膜均应是无菌级，应对进入主生产区的物料外包装进行清洁/灭菌，所有物料均需进行无菌检查。
另外，此方案也适用于无法采用最终灭菌方式生产的用软膏管作为包材形式的软膏剂的生产。
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3?无菌凝胶剂生产工艺方案比较
无菌凝胶剂3种不同的生产工艺方案比较如表1所示。
方案比较说明：
（1）方案2与方案1均属最终灭菌方案，与方案3非最终灭菌方案相比，需增加真空封袋、水浴灭菌柜、晾干设备等；
（2）若只选最终灭菌方案的话，方案2比方案1更实用，但要求灌装与旋盖速度快，即产品暴露时间短，因此要求选择速度较快的灌装旋盖机；
（3）若选方案3，其属非最终灭菌方案，很难找到可靠的供应商供应无菌级的主/辅料、一次性给药器、包装膜，特别是一次性给药器。
从表1可看出，各个方案各有千秋，制药企业均能从中各取所需，3种不同方案的优缺点比较如表2所示。
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4?对配套灌装设备的讨论
国内专门生产一次性给药器灌装设备的制造商寥寥无几，且所选用的一次性给药器出厂形式不同，其配套设备也不尽相同。同时，若所选配的灌装设备的充填计量机构不同，其生产速度也有所不同。
以图2所示的一次性给药器出厂形式为例，其涉及到灌装后需加内塞与旋杆，生产速度极慢，一般保持在18支/min左右（3个灌装头）。
以图1所示的一次性给药器出厂形式为例，其只涉及到旋盖，生产速度适宜，一般保持在50支/min左右（2个灌装头）。