​雷公藤红素的结构修饰及抗肿瘤活性研究进展.docx

背景介绍

雷公藤红素(Celastrol)是一种来源于药用植物雷公藤(Tripterygiumwilfordii?Hook.f.)的木栓烷型五环三萜类化合物，其与青蒿素、雷公藤甲素、辣椒素、姜黄素被称为最值得被开发成现代药物的5种天然活性化合物。雷公藤红素具有显著而广泛的抗肿瘤活性，能有效抑制前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种肿瘤，然而水溶性差、毒副作用强等缺点限制了其转化为临床抗肿瘤药物。为此，通过适当的结构修饰改善成药性和药理活性已成为雷公藤红素研究的热点之一。

文章亮点

1.根据不同的修饰位点和修饰策略分类综述了近年来雷公藤红素结构修饰的研究进展；

2.归纳并总结了雷公藤红素与抗肿瘤活性之间的构效关系；

3.创新性归纳了采用生物转化法实现雷公藤红素非常见修饰位点的结构修饰的实例，并展望了未来的研究方向。

内容介绍

1??28位羧基的结构修饰及抗肿瘤活性研究

1.1??基于药效团拼合原理设计的28位衍生物

药效团拼合原理广泛应用于先导化合物的结构修饰。基于此，研究人员将28位羧基与具有抗肿瘤活性的药效团拼合，以期获得更具抗肿瘤活性的衍生物。靶向缺氧诱导因子-1α(Hypoxiainduciblefactor-1α，HIF-1α)及其信号通路是治疗癌症的一个有效措施，研究表明，雷公藤红素是HIF-1α的靶向抑制剂。喹啉是发现和开发癌症治疗药物最重要的核心结构之一，为开发有效的HIF-1α抑制剂，依据药物设计的拼合原理，在雷公藤红素28位羧基上引入喹啉基团，合成了衍生物1~8(图2)。

1.2??基于靶向作用原理设计的28位衍生物

研究证明，雷公藤红素是信号转导子和转录激活子3(Signaltransducerandactivatoroftranscription3，STAT3)的靶向抑制剂[24]。基于此，对28位羧基进行结构修饰，合成了衍生物20(图5)。

1.3??基于改善药理活性和毒性原理设计的28位衍生物

氨基酸具有高生物利用度、低毒性及参与细胞内生理过程的调控等优点，是药物化学合成常用的结构单元。除氨基酸外，尿素基团的引入也有利于改善化合物的药理和药代动力学特征。

2??6位的结构修饰及抗肿瘤活性研究

雷公藤红素的A、B环之间存在醌甲基结构，A环的C-2、B环的C-6易受到亲核试剂的进攻，生成共轭加成产物。6位的主要修饰方法是通过加成反应，以C-C或C-S键联不同的基团。通过硫化、磺化、碳酸化反应合成6位加成衍生物27~29(图8)，并评估了其对人胃癌细胞BGC823、人神经胶质瘤细胞H4、人肝癌细胞Bel7402的细胞毒活性。

3??3位羟基的结构修饰及抗肿瘤活性研究

雷公藤红素3位的羟基能与半胱天冬酶?3(Cysteinylaspartatespecificproteinase3，Caspase-3)蛋白相互作用，导致该蛋白过度激活，促近Caspase-3以非选择性的方式强烈抑制肿瘤细胞和正常细胞的增殖，这是雷公藤红素选择性差以及毒性强的原因之一。基于此，以28-炔丙酯基-雷公藤红素(33，图11)为先导化合物，合成了化合物34(图11)。

4??多位点的结构修饰

对6位和28位羧基同时修饰，设计合成了衍生物36(图12)。该化合物对人骨肉瘤细胞HOS的抑制活性(IC50=0.82?μmol/L)优于阳性药雷公藤红素和顺铂(IC50分别为1.25、11.21μmol/L)，对HOS细胞和人正常肝细胞的选择性(SI=6.72)也优于雷公藤红素(SI=2.27)。构效关系表明：2、3位乙酰化能增加衍生物的选择性；6位以C-S键引入吸电子基团，如吡嗪，可以提高衍生物的水溶性，增强抗癌活性。

5?其他位点的结构修饰及抗肿瘤活性研究

生物转化法可以实现化学方法无法完成的反应。因此，针对雷公藤红素母核修饰位点少的不足，研究者通过生物转化的方法实现非常见修饰位点的结构修饰，以期改善雷公藤红素的毒性。采用雷公藤内生菌转化的方法，产生了2个结构新颖的化合物37、38(图13)。

6??总结与展望

随着对雷公藤红素及其抗癌衍生物研究的深入，聚焦雷公藤红素来源的探索、抗癌衍生物的作用机制、体内活性及临床研究等是未来研究的主要方向，对于突破雷公藤红素在抗癌方面的临床应用具有重要意义。