第二章化学制药工艺路线的选择和设计.ppt

3分子对称法分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在分子对称性，具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。分子对称法是追溯求源法的特殊情况，也是药物合成工艺路线设计中可采用的方法。常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切断。工艺路线的设计和选择工艺路线的设计第30页，共51页，星期日，2025年，2月5日例1：已烷雌酚的合成工艺路线的设计和选择工艺路线的设计第31页，共51页，星期日，2025年，2月5日例2：肌肉松弛药肌安松3,4－二苯已烷双－对三甲基季铵二碘工艺路线的设计和选择工艺路线的设计第32页，共51页，星期日，2025年，2月5日例3：抗麻风病药克风敏分子对称法设计虽然有较大的优点，但却并不是经常可以利用的，因为这药物的数量毕竟有限。工艺路线的设计和选择工艺路线的设计第33页，共51页，星期日，2025年，2月5日4模拟类推法对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好推测。通过文献调研，改进他人尚不完善的地方来进行药物工艺路线设计。可模拟类似化合物的合成方法。故也称文献归纳法。应用已有的方法，注意其差异。如祛痰药杜鹃素（Farreol）和紫花杜鹃素（Mateucinol）都属于二氢黄酮类化合物。工艺路线的设计和选择工艺路线的设计第34页，共51页，星期日，2025年，2月5日因此可以模拟二氢黄酮的合成途径进行合成设计。查耳酮工艺路线的设计和选择工艺路线的设计Et代表乙基；Me代表甲基第35页，共51页，星期日，2025年，2月5日在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必需和已有的方法对比，并注意对比类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的了解。如诺氟沙星（氟哌酸)和环丙沙星的合成工艺路线比较。工艺路线的设计和选择工艺路线的设计第36页，共51页，星期日，2025年，2月5日第1页，共51页，星期日，2025年，2月5日工艺路线的设计和选择概述用逆合成分析方法写出下列药物中间体的最佳结构剖析第2页，共51页，星期日，2025年，2月5日基本概念全合成：化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。半合成：由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。工艺路线的设计和选择概述第3页，共51页，星期日，2025年，2月5日基本概念药物工艺路线—通常将具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。工艺路线的设计和选择概述一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径参见课本P22第4页，共51页，星期日，2025年，2月5日理想的药物工艺路线标准化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；需要的原辅材料少而易得，量足；中间体易纯化，质量可控，可连续操作；可在易于控制的条件下制备，安全无毒；设备要求不苛刻；三废少，易于治理；操作简便，经分离易于达到药用标准；收率最佳，成本最低，经济效益最好。工艺路线的设计和选择概述参见课本P26第5页，共51页，星期日，2025年，2月5日药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序经过筛选，发现先导化合物，合成一系列的目标化合物，优选出最佳的有效的化合物。当新药在临床实验中显示出优异的疗效和优良的性质后，开始加紧生产研究，确定生产规模，确定生产路线。先导化合物：创新药物首先要找到具有特定生物活性的新型化合物，人们不能凭空想象设计新型化合物，而是以活性化合物为样板进行改造、修饰而得，这一样板化合物就叫先导化合物。对有开发前景的有效化合物，进行深入的药效学、毒理学、药代动力学等药理学研究，化学稳定性研究和药物剂型等药剂学的研究。特点：该阶段只讲速度，忽略经济。工艺路线的设计和选择概述第6页，共51页，星期日，2025年，2月5日写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。工艺路线的设计和选择概述第7页，共51页，星期日，2025年，2