《细胞凋亡与坏死》课件.ppt

细胞凋亡与坏死：生命科学的关键过程细胞死亡是生命过程中不可或缺的一环，它以精确的方式调控着机体的发育、稳态维持和疾病防御。细胞凋亡作为程序性细胞死亡的代表，是一种主动、有序、受控的过程；而细胞坏死则是一种被动、无序的细胞死亡形式。

课程大纲细胞死亡的基本概念探讨细胞死亡的定义、分类及其在生命活动中的基本作用，建立对细胞死亡过程的整体认识。细胞凋亡的分子机制深入分析细胞凋亡的信号通路、关键蛋白及其调控网络，理解凋亡过程的精确调控机制。坏死的特征与过程阐述细胞坏死的形态学特征、分子机制及其引发的生物学反应，了解非程序性细胞死亡的本质。两种细胞死亡方式的比较与意义

细胞死亡的定义生命周期的必然环节细胞死亡是生命系统中必不可少的过程，与细胞增殖、分化同等重要，共同构成生命活动的基本循环。组织平衡的调节机制细胞死亡通过清除多余、受损或异常的细胞，维持器官大小和组织结构的稳定，对组织的形态发生和功能实现至关重要。生理与病理过程参与者

细胞死亡的基本类型程序性细胞死亡（凋亡）一种受基因调控的主动性细胞死亡方式，具有高度保守的分子机制，是多细胞生物体发育和稳态维持的关键过程。被动性细胞死亡（坏死）由外部刺激如物理创伤、化学毒素等直接导致的细胞死亡，通常伴随细胞膜破裂和细胞内容物释放，引发炎症反应。自噬性细胞死亡细胞通过自噬分解自身成分，在营养缺乏等应激条件下促进细胞存活，但过度自噬也可导致细胞死亡。线粒体介导的细胞死亡由线粒体功能障碍引起的细胞死亡形式，涉及能量代谢紊乱、氧化应激和细胞色素C释放等过程。

细胞凋亡的历史背景1972年概念提出Kerr、Wyllie和Currie首次提出凋亡(apoptosis)概念，描述了一种与坏死不同的细胞死亡方式，开创了细胞死亡研究的新领域。1980-1990年代机制阐明通过对秀丽线虫的研究，科学家发现了控制凋亡的关键基因，揭示了凋亡的遗传学基础，为理解其分子机制奠定了基础。2002年诺贝尔奖SydneyBrenner、H.RobertHorvitz和JohnE.Sulston因在秀丽线虫中发现并阐明器官发育和程序性细胞死亡的遗传调控而获得诺贝尔生理学或医学奖。

凋亡的基本特征细胞体积收缩凋亡初期，细胞质浓缩，细胞体积明显减小，但细胞器结构完整2染色质浓缩细胞核内染色质浓缩，并逐渐移向核膜，呈新月形或边缘化细胞膜完整性保持整个凋亡过程中细胞膜保持完整，防止细胞内容物释放引发炎症DNA片段化内切酶将DNA切割成180-200bp的片段，形成特征性梯状条带凋亡小体形成细胞最终形成多个包含细胞质与核碎片的小泡，被吞噬细胞清除

凋亡的分子信号通路外部死亡受体通路由细胞表面死亡受体如Fas、TNF受体等介导，接受外界凋亡信号，激活下游效应分子。线粒体内在通路由细胞内应激信号如DNA损伤、氧化应激等触发，导致线粒体膜通透性改变和凋亡因子释放。内质网应激通路由内质网压力增加如错误折叠蛋白积累引起，导致钙离子稳态紊乱和特异性转录因子激活。

外部死亡受体通路配体与受体结合细胞外死亡配体（如FasL、TNF）与细胞膜上的相应死亡受体（如Fas、TNFR）结合，引起受体构象变化和三聚体形成。受体的胞内区域含有死亡结构域（deathdomain,DD），是后续信号传递的关键。死亡诱导信号复合体形成受体活化后，其死亡结构域招募包含同源死亡结构域的衔接蛋白（如FADD），随后招募含有死亡效应结构域（DED）的前胱天蛋白酶-8，形成死亡诱导信号复合体（DISC）。咀嚼蛋白级联反应在DISC中，前胱天蛋白酶-8被激活，进而激活下游的执行者胱天蛋白酶-3、-6和-7，这些活化的蛋白酶切割多种细胞底物，最终导致细胞骨架解体、染色质降解和细胞死亡。

线粒体内在通路细胞应激DNA损伤、氧化应激、生长因子缺乏等触发内在信号2Bcl-2家族蛋白调控促凋亡成员(Bax/Bak)与抗凋亡成员(Bcl-2)平衡被打破线粒体膜通透性改变形成线粒体外膜通透性转变孔(MOMP)4凋亡因子释放细胞色素C、Smac/DIABLO等蛋白从线粒体释放到细胞质5凋亡复合体形成与效应细胞色素C与Apaf-1、ATP结合形成凋亡小体，激活咀嚼蛋白9和3

凋亡关键蛋白蛋白家族代表成员主要功能Bcl-2家族Bcl-2,Bcl-XL,Bax,Bak,Bid调控线粒体膜通透性，控制细胞色素C释放咀嚼蛋白Caspase-3,-8,-9执行蛋白水解，切割关键细胞底物IAP家族XIAP,c-IAP1,c-IAP2抑制咀嚼蛋白活性，阻止凋亡进程死亡受体家族Fas,TNFR,DR3-6接收外部凋亡信号，启动外部凋亡通路衔接蛋白FADD,TRADD连接死亡受体与下游效应分子

坏死的基本概念被动性细胞死亡坏死通常是由剧烈的物理或化学刺激如高热、低氧、机械损伤等外