肿瘤相关的免疫抑制细胞.ppt

MDSC suppress antitumor immunity through a variety of diverse mechanisms 本文档共78页；当前第63页；编辑于星期日\23点44分 针对MDSC的靶向性治疗策略 促进MDSC分化 如ATRA、VitD3诱导MDSC向DC和M??分化 抑制MDSC扩增 如阻断VEGF、MMP等炎症因子、Stat3抑制剂等 抑制MDSC的功能 Arg1和iNOS的抑制剂 如COX2抑制剂 清除MDSC 如吉西他滨（gemcitabines）似乎能特异性清除MDSC 本文档共78页；当前第64页；编辑于星期日\23点44分 Therapeutic Strategies to Target MDSC 本文档共78页；当前第65页；编辑于星期日\23点44分 Therapeutic Strategies to Target MDSC 本文档共78页；当前第66页；编辑于星期日\23点44分 主要内容 一、肿瘤免疫的概述 二、未成熟的树突状细胞（iDC） 三、肿瘤相关的巨噬细胞 （TAM） 四、髓样前体抑制细胞（MDSC） 五、调节性T细胞（Treg） 本文档共78页；当前第67页；编辑于星期日\23点44分 CD4+CD25+ 调节性T细胞（Treg） （一）T细胞亚群及Treg 概述 （二）肿瘤Treg的来源 （三） 肿瘤Treg抑制作用的机制 （四） 针对肿瘤Treg的免疫治疗策略 本文档共78页；当前第68页；编辑于星期日\23点44分 （一）T细胞亚群及Treg 概述 本文档共78页；当前第69页；编辑于星期日\23点44分 （一）调节性T细胞(Treg） 包括CD4+Treg，CD8+Treg和CD4-CD8-Treg CD4+ CD25+FoxP3+Treg 1)天然调节性T细胞（nTreg） 2)诱导性T细胞(iTreg) Tr1 (由IL-10诱导产生，分泌更多IL-10) Th3 (口服低剂量抗原诱导产生, 分泌更多TGF-?) 本文档共78页；当前第70页；编辑于星期日\23点44分 （二）肿瘤局部Treg的产生机制 COX-2、CD70、Galectin-1、IDO 本文档共78页；当前第71页；编辑于星期日\23点44分 （三）Treg 抑制肿瘤免疫的机制 本文档共78页；当前第72页；编辑于星期日\23点44分 （四）针对肿瘤Treg的免疫治疗 Depleting Before 2006 Managing After 2006 本文档共78页；当前第73页；编辑于星期日\23点44分 非特异性Treg的清除（CD25 mAb、IL-2+白喉毒素、foxp3 mRNA转染DC等） 特异性Treg的清除 提高效应T细胞抗Treg的抑制作用的能力 阻断Treg的趋化和聚集 抑制Treg的功能（针对STAT3、IL-10等） 控制Treg的分化 控制Treg的功能联合生物治疗 本文档共78页；当前第74页；编辑于星期日\23点44分 激发机体肿瘤免疫的综合措施 本文档共78页；当前第75页；编辑于星期日\23点44分 激发机体肿瘤免疫的综合措施 1. SATA3抑制剂→抑制MDSC、TAM 的产生； 2. 低剂量化疗 →肿瘤细胞凋亡 →活化DC、TA被DC交叉提呈给T细胞 →清除Treg、 TAM 、MDSC等 3. CD40拮抗剂和TLR配体（CpG ODN）→活化DC 4. CTLA-4、PD-1等的封闭抗体→促共刺激分子表达 5. OX40拮抗剂等，阻断Treg的抑制作用，活化T细胞 本文档共78页；当前第76页；编辑于星期日\23点44分 总结肿瘤微环境中免疫抑制因素 肿瘤相关的髓系抑制细胞 (TAMCs)： TAM、MDSC、Tie 2+(TEM)、TANs 肿瘤相关的淋巴系抑制细胞： Treg 肿瘤相关的免疫抑制因子： 1）TGF-?、IL-10 、VEGF、 CCL2、 IL-1?、TNF-?等 2）CTLA-4、 PD-L1等 3）Arg 1/iNOS、 IDO、 COX2/PEG2 本文档共78页；当前第77页；编辑于星期日\23点44分 pDC在肿瘤免疫中的潜在作用 如果TA（tumor antigen）被iDC 摄入→ →诱导免疫耐受 如果TA被pDC摄入→通过TLR9内吞抗原 →MyD88信号转导途径 →产生IL-12、I型IFN →mDC成熟→启动抗肿瘤免疫