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肠道菌群与自身免疫性肝炎的研究进展

【摘要】肠道菌群是一个复杂的生态系统，在多种生理和病理过程中发挥作用，具有重要的科学研究价值。越来越多的学者发现肠道菌群的改变是自身免疫性肝炎发生、发展的重要因素。肠道菌群失调可以通过肠肝轴影响肠道屏障的完整性、肠道和肝脏的免疫功能等，从而介导自身免疫性肝炎。粪菌移植、益生菌、益生元、噬菌体等靶向肠道菌群的治疗有望成为预防或治疗自身免疫性肝炎的新

方法。

【关键词】肠道菌群；肝炎，自身免疫性；肠道肝脏轴；发病机制；治疗

自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis,AIH)是自身免疫介导的慢性炎症性肝病，其特征包括血清转氨酶水平升高、以血清免疫球蛋白G水平升高为主的高免疫球蛋白血症、血清自身抗体阳性，病理表现为界面性肝炎及淋巴浆细胞浸润。AIH可根据自身抗体类型分为1型和2型，1型AIH约占90%,其特点为抗核抗体和(或)抗平滑肌抗体阳性，而2型AIH的特点为抗肝肾微粒体抗体1型和(或)抗肝细胞溶质抗原1型阳性。A

IH的临床表现多样，治疗上对免疫抑制剂的反应良好[13]。尽管AIH

的确切发病机制仍未明确，但近几年研究证据表明肠道菌群在AIH的发生、发展中起着至关重要的作用。现通过总结目前肠道菌群与AIH之间关系的研究进展，阐述AIH中的肠道菌群失调情况及肠道菌群失调影响AIH发生、发展的

可能机制，并探讨调节肠道菌群辅助AIH治疗的可能性。

一、肠道菌群的概念与作用

肠道微生物群是一个复杂而动态的生态系统，由数万亿微生物组成，包括细

菌、病毒、真菌和古细菌，而细菌又可以分为益生菌、中性菌和有害菌，其中数量较多的是厚壁菌和拟杆菌，占肠道微生物群的80%～90%。肠道微生物群已被证明在多种生理过程中发挥作用，包括新陈代谢、调节黏膜免疫系统、产生

维生素、促进消化和维持肠道结构完整性。

肠道微生物群参与营养吸收和代谢过程，可以利用人体不能直接消化的食物成分，生成多种代谢物质，如短链脂肪酸、乳酸、非必需氨基酸和维生素等，为人体提供必不可少的营养；还可以影响人体的能量代谢、肠道的脂质代谢，以及血糖水平[4]。肠道菌群对人体免疫系统具有重要调节作用，可以通过促进肠道内免疫细胞的生成和活化，强化肠道对病毒、细菌等外界入侵因子的抵抗能力，同时稳定的微生物群和黏液层对于防止致病菌引起宿主感染至关重要。肠道微生

态失调可能导致肠道屏障破坏，增加某些疾病的易感性[5]。

二、肠道菌群对AIH的影响

1.肠-肝轴：在正常生理情况下，肠道的多层屏障由肠道微生物群、肠黏膜和肠道血管组成，从外往内依次为黏液层、上皮屏障和肠血管屏障，黏液层由外层的微生物定植层和内层的无菌层组成，上皮屏障由上皮细胞间的紧密连接构成，肠血管屏障能限制微生物和毒素扩散至全身，同时允许营养物质进入循环并到达肝脏。肠道与肝脏之间存在由门静脉系统联系的肠-肝轴，门静脉的血供大多来源于胃肠道，再供血给肝脏。一方面，来源于肠道的物质可通过门静脉直接运输到肝脏，其中部分肠道产物可以调节肝脏中的胆汁酸合成和糖脂代谢；同时，肠-肝轴也使肝脏容易暴露于消化道来源的细菌及其病原体相关分子模式之下。另一方面，肝脏分泌的胆汁和抗体也可反馈到肠道，胆汁酸能调节微生物群组成

和肠道屏障功能。由此可见，肠-肝轴起着双向调节的作用。

在肠道菌群失调的情况下，肠道屏障通透性增加，上皮屏障遭到破坏，当肠血管屏障也被破坏时，微生物代谢物或微生物本身可以通过门静脉进入血液，造成包括肝脏在内的全身播散，从而诱导局部炎症和促进肝脏疾病发生。据此推测，肠道菌群的改变是慢性肝病患者肠肝轴紊乱的基础，并且与疾病的发生、发展

及预后相关[6]。

2.AIH中的肠道菌群失调：研究表明，肠道菌群的变化会促进AIH的发生与发展。综合多项研究结果，AIH患者和动物模型中的肠道微生物群发生了显著变化，表现为菌群的生物多样性减少，菌群结构转变为需氧或兼性厌氧微生物为主，例如变形菌门、拟杆菌门、韦荣球菌、链球菌、克雷伯菌、阿克曼菌、布劳特菌、真杆菌、丁酸球菌和嗜血杆菌的丰度增高。在这些丰度增高的菌群当中，韦荣球菌被认为与肝脏疾病相关性最强，其在肠道中的富集与血清天冬氨酸转氨酶水平和肝脏炎症程度呈正相关[7]。此外，包括变形菌门在内的兼性厌氧菌的增加与炎症发生及上皮功能障碍相关，并可能介导宿主微生物群破坏身体

内稳态[8]。

除了某些菌属相对丰度增高，AIH患者中粪杆菌属、双歧杆菌等厌氧菌属的相