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抗生素耐药性形成机制及其抗感染和防控措施
全球挑战：抗生素耐药性概述
抗生素耐药性是一个全球性的公共卫生问题，有研究通过对比1920s至今抗生素的发现时间以及细菌对其耐药机制的首次描述时间发现，细菌对一种抗生素产生耐药平均时间小于10年。柳叶刀（TheLancet）最新发表的一项研究首次就抗微生物药物耐药的长期趋势进行了全球性分析显示，1990年至2021年间，每年有超过100万人死于抗微生物药物耐药菌感染。研究估计，未来25年内，全球可能会有超过3900万人死于抗微生物药物耐药菌感染。而AMR导致的死亡趋势在不同年龄组之间存在显著差异，儿童显著下降，但老年人群显著上升，在所有年龄组中脓毒症死亡归因于AMR的比例都有所增加。而抗生素耐药性涉及到细菌对抗生素的抵抗力，导致治疗感染变得困难。以下是一些关键的耐药机制、抗感染措施及防控策略。
抗生素耐药机制
??1.抗生素修饰与失活
细菌产生的水解酶或灭活酶，可以水解或修饰进入细胞的抗生素，使其在到达靶位点前失去活性。例如,细菌产生的β-内酰胺酶可以在β?内酰胺类抗生素到达靶位点之前诱导其降解；另外，β?内酰胺酶还可以非水解的方式与β?内酰胺类抗生素结合，阻止其与靶位点结合，从而使细菌产生耐药性。
??2.基因转移
细菌之间可以通过转座子、整合子以及质粒等方式传递携抗生素耐药基因（Antibioticresistancegenes，ARG）的DNA，使得耐药性迅速传播。例如，mecA是一个来自凝固酶阴性葡萄球菌或肠球菌属的外源性基因，在长期进化过程中以质粒的形式转移至金黄色葡萄球菌中，并通过转座子整合至其染色体内，使原本敏感的金黄色葡萄球菌获得了β?内酰胺类抗生素耐药性。
??3.细胞膜渗透性降低
细胞某些外膜蛋白质（Outermembraneprotein,OMP）数量和类型的改变，可以降低细菌外膜对某些特定抗生素的渗透性，影响这些抗生素的进入，从而影响细菌对相应的抗生素敏感性。例如，铜绿假单胞菌的细胞外膜能够阻止许多广谱抗菌药物进入细胞，导致其具有对某些广谱抗生素的天然抗性。
??4.靶点突变或修饰
抗生素与细菌靶位点结合，然后发挥抗菌作用，靶位点的自我突变或修饰则会干扰其正常的结合，从而使细菌产生耐药性。例如，青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins,PBPs）是β?内酰胺类抗生素的作用靶点，当PBPs基因发生突变时，β?内酰胺类抗生素无法与其靶点蛋白质相结合，从而使细菌产生针对β?内酰胺类抗生素的耐药性。
???5.靶点保护
细菌通过合成某些蛋白质保护抗生素的作用靶点，从而阻止抗生素与其靶位点的结合，消除其抑菌作用。例如,Qnr蛋白可以通过充当DNA类似物来阻止促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ与细菌DNA的相互作用，从而减少细菌中可用的喹诺酮结合位点，介导细菌对喹诺酮产生抗性。
??6.抗生素外排
细菌通过外排泵的作用将抗生素排除在细菌细胞外，降低抗生素在细胞内的浓度，从而产生耐药性。例如，革兰阳性菌可以通过Mef外排泵特异性外排大环内酯类抗生素。
图1：抗生素耐药机制：(A)通过水解酶或修饰酶灭活抗生素；(B)通过基因转移获得耐药基因；(C)改变细胞内渗透压；(D)通过自身突变或修饰改变抗菌药物的靶点；(E)产生靶点保护蛋白，抑制抗生素的作用；(F)主动外排泵减少抗菌药物在细胞内的积累[3]
??7.代谢改变与生物膜形成
细菌代谢也是抗生素的重要靶点，细菌可以通过发展替代的代谢途径绕过抗生素的作用靶点而产生耐药性。例如，细菌通过从外部摄取叶酸以维持正常代谢，从而降低磺胺类药物的抗菌作用。
细菌生物膜是指细菌黏附于接触表面，分泌多糖基质、纤维蛋白质、脂质蛋白质等，将其自身包绕其中而形成的大量细菌聚集膜样物，这种结构可以保护细菌免受抗生素和免疫系统的攻击；生物膜中生长的细菌群落还可以通过种间相互作用在抗生素胁迫下生存。例如，在混合生物膜中，铜绿假单胞菌可以引发金黄色葡萄球菌的代谢改变，抑制其生长并为金黄色葡萄球菌提供抗万古霉素的耐受作用。
图2：生物膜形成步骤：生物膜的形成始于浮游细菌粘附于表面，这一过程又分为可逆黏附和不可逆黏附，随后细菌分裂形成微菌落。微菌落进化为特定组成、形状和结构的成熟形态，然后是生物膜的扩散，重复循环。[4]
抗感染策略与防控措施
1??噬菌体疗法
噬菌体疗法是指将噬菌体制成微生物制剂从而治疗致病性细菌感染的方法，噬菌体在裂解后期能够产生内溶素，从而降解细菌的肽聚糖，使宿主细菌裂解。
2??抗毒力治疗
抗毒力因子策略不会直接杀死细菌，而是通过靶向细菌的毒力因子以达到减弱或剥夺细菌毒力的作用。
3??新型抗生素的发现
利用算法对细菌的生物合成簇基因进行分析，预测抗生素的作用位点并人工合成新型抗生素，是新型抗生素发掘的重要途径。