药物基因组学与个体化给药-课件.ppt

药物基因组学与个体化给药 药物基因组学概述 药物基因组学的诞生 早在20世纪50年代，人们就发现不同的遗传背景会导致药物反应的差异，如一些遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷患者在接受抗疟药伯氨喹治疗后，引发严重的溶血。1959年Vogel提出的“遗传药理学”就是药物基因组学的一种雏形，它从单基因的角度研究遗传因素对药物代谢和药物反应的影响，特别是遗传因素引起的异常药物反应。 药物基因组学概述 药物疗效的个体差异性：研究表明，以选择性环氧化酶-2抑制剂为代表的新型抗炎镇痛药的疗效仅为80%，抗抑郁药的有效率为62%，抗哮端药和抗心律失常药分别为60%，抗糖尿病药为57%，抗急性偏头痛药为52%，预防偏头痛药为50%，抗丙型肝炎病毒（HCV）药的有效率为47%，抗尿失禁药为40%，抗阿尔茨海默病药仅为30%，而抗肿瘤药更低，仅为25%。 药物基因组学概述 1990年10月，美国正式启动当时世界最大规模的“人类基因组计划”。 1994年，中国先后启动了“中华民族基因组中若干位点基因结构的研究”和“重大基因相关基因的定位、克隆、结构与功能研究”。 药物基因组学概述 药物基因组学的概念 药物基因组学（pharmacogenomics）是研究DNA和RNA特征的变异与药物反应相关性的科学，即研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系。 它是一门研究影响药物吸收、转运、代谢、清除、效应等个体差异的基因特性，即决定药物行为和敏感性的全部基因的新学科。主要阐明药物代谢、药物转运、和药物靶分子的基因多态性与药物效应及不良反应之间的关系，并在此基础上研制新的药物或新的用药方法。 药物基因组学概述 国外药物基因组学的研究动态 1997年6月28日,金赛特（巴黎）可伯特实验室宣布成立世界上第一个独立的基因与制药公司研究药物基因组学，随后已有几十家公司已涉及此领域。目前，药物基因组学已涉及的研究领域包括： 药物基因组学概述 药物基因组学的研究方法 药物基因组学的研究大致分为三个阶段 第一、对一些相关基因进行研究以期发现它们是否存在一些有害的等位基因，并对其可能造成的结果进行预防。 第二、应用各种现代技术对一些不是很清楚的相关基因进行研究。 第三、对整个基因组范围内相关基因的关系进行研究。 药物基因组学的研究方法 药物基因组学的研究方法 第一、构建全基因组基因多态性图谱； 第二、发现各种疾病和各种药物反应表现型差异与基因多态性的统计关联； 第三、根据基因多态性对人群或患者进行疾病易感性和药物反应分类，并开发这种诊断试剂盒； 第四、在临床上，针对易感人群进行疾病防治，针对不同药物反应的患者进行个性化治疗。 药物基因组学的研究方法 药物基因组学的研究手段 药物基因组学通常采用两种研究手段。第一种即“候选基因”策略，第二种是基因组范围内遗传标志物和药物反应表型之间的关联研究。 药物基因组学的研究方法 “候选基因”策略，主要是在给定某一药物的条件下，比较有反应者及无反应者靶基因多态性出现的频率。该方法的一个局限性是候选基因的选择需以给定药物的假定作用机制和(或)所治疗疾病的病理生理学为根据。因此，该方法的成功建立在上述假设的真实性上，且不能鉴定那些根据药物作用或疾病生物学难以预测的新基因。 药物基因组学的研究方法 基因组范围内遗传标志物和药物反应表型之间的关联研究。单核苷酸多态性（SNP）是基因组关联研究最常用的标志之一。SNP是指基因组DNA双等位基因上单核苷酸的多态性，这些等位基因的丰度(abundance）不小于1％，有时丰度1%的等位基因也会被错误的标为SNP，但这些偶发的改变应称为“稀有突变”。 药物基因组学的研究方法 据推测，人类整个基因组序列约有100万个SNP，它们可分布在编码区、内含子和启动子等区域，因此，进行多基因药理学特性相关研究时，SNP可作为涵盖整个基因组的有用标志物。另外，SNP因具有双等位特性亦适合高通量的基因型测定。该手段的一个重要优势，是并非建立在药物作用机制的推测上，因此可以帮助发现那些与药物反应相关的全新基因。 药物基因多态性的分类 药物从进人体内到发挥作用直至被清除，是一个较为复杂的过程。在这个过程中的任何一个环节出现问题都可能引起药物效应的各种异常。药物作用的差异可以是药物动力学或药效学差异。 药物基因多态性的分类 药代动力学差异指的是将药物转运至介导药物的效果和（或）毒性的关键分子部位或自该部位除去的差异。涉及这些过程的分子包括药物代谢酶（如细胞色素P450酶超家族成员）和介导药物摄入和排