后基因组时代的个性化医疗.doc

后基因组时代的个性化医疗 在美国《财富》杂志10年人类医疗展望欣喜地描述了美好蓝图: 如果病人到医院就诊，经过医生系列化验为某种疾病，借助于患者基因进行药物敏感性遗传分析, 选择治疗药物, 达到最好的治疗效果和最低的毒副作用。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶两千余年前我国《黄帝内经》就曾经用阴阳五行的理论对人类的体质作过分类，而所谓的体质强调的就是个体在生理、病理，乃至疾病诊疗、防治中的特异性，并用之作为施药的基础。随着现代医学的发展，人们对疾病治病机理的认识也不断深入，特别是人类基因组测序计划（Human Genome Project, HGP）的完成，以及后基因组时代对基因功能的研究成果，极大地帮助我们了解遗传因素在人类健康和疾病中的角色，并迅速将新发现用于疾病的预防、诊断和治疗。美国国立卫生研究院（National Institutes of Health， NIH）在其为HGP的最初远景规划中清楚地表明，人类基因组序列将改善人的健康状况，而它后来的五年计划也再一次明确了这一观点。随着HGP最初目标的完成，现在正是广泛发展和应用基因组战略改善人类健康、并预见和避免潜在伤害的时机，可以说，NIH的预期正在一步步实现。 后基因组时代的个性化医疗同传统医疗手段体现出很大的不同，它以对疾病遗传机理的深刻认识为基础，通过鉴定和检测个体的致病基因对疾病进行风险预测/诊断，进而选择最优选的方案进行预防/治疗。这种革命性的诊疗手段目前已经渗透到社会的各个方面，对医疗领域、制药行业、健康保健、就业和保险等产生了深刻影响。 医疗领域 传统的疾病诊断通常是根据患者的生化和血清学指标，结合疾病表型作出诊断，很大一部分是基于临床医生的经验来完成疾病的确定，同时，因为没有涉及发病本质，所以，对临床治疗方案很难作出精确指导。现在，从详尽的分子特性角度对疾病诊断已经成为可能。对体细胞基因突变、外部修饰、基因表达、蛋白表达和蛋白修饰的系统分析，可以帮助我们从本质上了解疾病，增强了疾病的预防和治疗的效果。目前对于神经肌肉疾病和几种癌症的分子诊断取得了令人振奋的研究成果。这种方法也为开发更好的疾病早期诊断方法提供了基础，使治疗更加有效、耗费更低。 分子诊断结果也对疾病的治疗起到重要指导作用。一个基因的治疗作用与它在疾病发生发展中的功能信息高度重合，因此对基因的精确检测将有助于筛选治疗方案。临床数据表明，IRESSA对肿瘤中存在表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）基因突变的非小细胞肺癌治疗有效，而对K-ras基因突变的患者没有治疗效果。因此，对非小细胞癌患者的肿瘤进行基因分型，将有助于提供更有效的治疗。甲磺酸（Glivec）是治疗慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）gastrointestinal stromal tumor,GIST）的化疗药物，用它治疗成功的GIST病人往往存在c-kit和血小板源性生长因子受体platelet-derived growth factor A，PDGFRA）的突变，并且各种突变形式对Glivec的敏感性不一样，c-kit 11号外显子突变的患者治疗效果最佳，有效率可以达到78％以上，而对13，17号外显子突变的患者没有治疗效果。同时，因为GIST 在临床上常常被诊断为平滑肌瘤，所以，c-kit和PDGFRA的基因诊断不但可以确定治疗方案，还可以帮助确诊是不是GIST。 制药行业 个体对药物的不同反应由于遗传因素所导致也为新药开发提供了新的思路，一种以研究个体间基因多样性为基础的崭新药物开发模式在2-3年的时间里迅速Genset（法国巴黎）实验室成立了世界上第一个专门研究基因与药物的公司，美国IncyteAxys等公司药物基因组学deCODE基因组学研究公司与瑞士F.Hoffmann-LaRoche制药公司项目是在人类基因组学和药物基因组学的研究方面第一个最大的合作，研究经费超过2亿美元。研究机构Genset(French) 致力于发展高密度人类基因组多样性图谱 Axys(USA) 致力于高通量基因分型 DeCode Genetics(Iceland) 致力于大范围寻找诸如心血管、代谢类疾病等在人群中的遗传差异 Hyseq(USA) 致力于发展高通量序列分析方法 Myriad Genetics(USA) 致力于肺癌、心脏病、高血压、肥胖、糖尿病等的基因多样性 MitorKor(USA) 致力于线粒体基因组多样性 Varigenics(USA) 致力于人类癌症疾病基因多样性 药物基因组学的药物的研究与开发效率目前在通过严格的临床试验后，由前体药物的筛选到临床用药，大约只有五千分之一的成功率，进入临床试验以后的成功率也不足十分