组蛋白去乙酰化酶HDAC在调节机体能量代谢过程中的作用.PDF

生理科学进展２０１５ 年第４６卷第１ 期 ·６１ · 组蛋白去乙酰化酶 （ＨＤＡＣ）在调节机体 能量代谢过程中的作用 袁海瑞　牛燕媚　傅　力△ （天津医科大学基础医学院生理学与病理生理学系，天津３０００７０） 摘要　蛋白质的乙酰化修饰在基因转录调控过程中发挥着重要作用，组蛋白乙酰化酶 （ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃ ｅｔｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ，ＨＡＴｓ）和去乙酰化酶 （ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ，ＨＤＡＣｓ）分别催化蛋白质的乙酰化和 去乙酰化修饰反应。ＨＤＡＣｓ 在调节机体能量代谢过程中的重要性已被越来越多的研究所证实，深 入理解ＨＤＡＣ各亚型在不同生理及病理状态下的作用将为代谢性疾病的预防和治疗提供新的理 论参考。 关键词　去乙酰化酶；能量代谢；代谢性疾病 中图分类号　Ｑ２５１ 　　蛋白质乙酰化修饰是调节细胞信号传导通路的 为 ＩＩＩ 型ＨＤＡＣｓ，又称为 Ｓｉｒｔｕｉｎｓ （Ｓｉｒｔ１７）蛋白，这 主要方式之一。蛋白组学研究证实，机体细胞蛋白 类 ＨＤＡＣｓ 与酵母菌转录抑制因子 Ｓｉｒｔ２ 序列同源， ＋ 质普遍存在着乙酰化和去乙酰化修饰，且这种修饰 需要 ＮＡＤ 作为辅助因子催化去乙酰化反应。 ［１］ （一）Ｉ 型 ＨＤＡＣｓ　Ｉ 型 ＨＤＡＣｓ 与酵母 ＨＤＡＣ 处于一个动态过程 。以往研究认为，乙酰化修饰 主要发生在组蛋白Ｎ末端赖氨酸残基上，组蛋白乙 Ｒｐｄ３ 同源，在机体组织中广泛表达，且主要位于细 酰化水平升高会降低自身所带的正电荷、增强与 胞核内。其结构几乎完全由一个保守的去乙酰化酶 ＤＮＡ 的亲和力，从而使染色质处于松散状态，有利 结构域组成，Ｎ 和 Ｃ末端较短。全基因组关联研究 于转录因子和ＲＮＡ 聚合酶与ＤＮＡ 特定序列结合， 表明，Ｉ型 ＨＤＡＣｓ 不仅与失活的染色质具有相互作 激活转录过程；反之，组蛋白乙酰化水平的降低，可 用，在活跃的染色质区域也同样存在，在基因转录调 使染色体结构趋于致密，从而抑制基因转录 （Ｚｈａｏ 控过程中发挥着重要作用。ＨＤＡＣ１ 和 ＨＤＡＣ２ 被 等．２０１０）。由于 ＨＤＡＣｓ 可催化组蛋白去乙酰化反 称为经典的去乙酰化酶，对组蛋白具有强烈的去乙 应，也常被认为是转录共抑制因子。然而，越来越多 酰化酶活性。两者的功能具有高度的重叠，主要参 的研究证实，ＨＤＡＣｓ也能催化除组蛋白以外的大量 与形成复杂的转录抑制复合物，包括 Ｓｉｎ３ 复合物， 非组蛋白发生去乙酰化，甚至可激活基因的转录。 核小体重塑去乙酰化酶 （ｎｕｃｌｅｏｓｏｍｅ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｎｄ ＨＤＡＣｓ 在调节机体能量代谢过程中的作用已被越 ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｉｎｇ，ＮｕＲＤ）复合物及 ＲＥ１ 元件辅助沉默 来越多的研究所证实，本文将就ＨＤＡＣ各主要亚型 因子 （ｃｏｒｅｐｒｅｓｓｏｒｆｏｒ ｅｌｅｍｅｎｔ１ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ 在调节机体组织细胞能量代谢过程中作用的最新进 ｆａｃｔｏｒ，ＣｏＲＥＳＴ）复合物等 （Ｙａｎｇ等．２００３），这些复 展加以综述。 合物也包括其他修饰染色质的相关酶，如 ＮＵＲＤ 复 一、组蛋白去乙酰化酶 （ＨＤＡＣ）的分类、结构 合物包含的赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶 （ｌｙ 和功能 ｓｉｎｅｓｐｅｃｉｆｉｃ ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｓｅ，ＬＳＤ１），这也使得 ＨＤＡＣｓ是在生物学进化过