HLA一DPBI基因rs9277535A与慢性乙型肝炎病毒感染及肝癌的遗传易感性的研究..doc

HLA一DPBI基因rs9277535A 与慢性乙型肝炎病毒感染及肝癌的遗传易感性的研究 【立项依据】： 人类白细胞抗原(humanleueoeyteantigens，HLA)作为免疫应答的重要基因群，与抗HBV免疫反应及HCC的发生均有着极其密切的关系。HBV感染已成为重要的全球性的公共卫生问题，预计全球1/3的人口曾感染过HBV。感染HBV后机体会有不同的疾病转归，大部分自愈，其中约5%人群发展为慢性感染，如慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB），肝硬化（liver cirrhosis, LC）及原发性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）。HBV感染的致病机理比较复杂，遗传因素在HBV致病过程中起到重要的作用，而广泛存在于基因中的基因多态性，即单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）可导致机体对各种慢性损伤反应具有明显的个体差异，影响疾病的易感性和不同的转归。HLA复合体是首度发现的与疾病有明确关系的遗传系统。而HLA与疾病的关联取决于其丰富的基因多态性。尤其是HLAll类基因多态性[1]。尽管HBV持续慢性感染机制、与HCC的关系以及HCC自身发生机制尚未明确，但机体对病原微生物或肿瘤抗原的免疫反应无疑在疾病进展过程中起关键作用。 HLA的主要生物学功能为提呈蛋白质抗原。主要与T细胞免疫有关，由于抗原须在细胞表面展示，才能被T细胞识别，HLA的作用就是将内源性或外源性抗原以HLA一肤复合物的形式，通过T细胞表面的TCR，传递给CD4+和CDS+T细胞，以激活T细胞产生免疫功能。同时，它通过影响T细胞在胸腺内的发育而建造个体的细胞库(与免疫耐受有关)，通过影响对抗原肤的选择性结合和提呈而控制适应性免疫应答[2-3]。HLAI类分子主要参与内源性抗原的提呈，HLAll类分子主要参与外源性抗原的提呈，但也存在交叉提呈的现象。 而HLA与疾病的关联取决于其丰富的基因多态性。HLA基因多态性一方面决定了HLA分子所能递呈抗原肤的基序，另一方面影响T细胞对抗原的识别作用。从而造成不同HLA分子结合和提呈抗原肤能力之间的差异。使得不同的HLA基因对疾病的易感性则不同，对同一抗原的免疫应答强度不同，进而导致疾病转归不同，使其成为可能影响HBV感染慢性化及HCC发生的主要因素之一，这也是HLA多态性参与调控对HBV及HCC免疫应答的重要机制。 最近的一篇报道来自Kamatani和其同事实施的一组针对日本和泰国人群的HBV持续感染和基因变异全基因组关联的研究，起始的基因体关联分析则比较慢性HBV感染日本病患(共 179位)与健康个体(共934位)，研究中P值最小的的单一核普酸基因多态性(SNPS)，再进一步与607位独立的HBV感染个体与1267位对照组个体身上确认，找出显著与慢性HBV感染有关的SNPS(P值=3.62Xlo一8到1.16xlo一，3)。这11个SNPS都位于或接近HLA一DPAI与HLA一DPBI基因。重新检验以 1300例患者和2100例对照者为研究对象的两项日本和一项泰国队列研究中，进一步确认了与慢性HBV感染有关的两个SNPS，HLA一DPAI基因rs3O77A/G与HLA一DPBI基因rs9277535A/G(复合P值分别为 6.34x10一3，和 2.31x10一38，OR=0.57和0.56)。这两个区域的G等位基因与慢性感染有关，而A等位基因则与保护力有关[4-5]。研究者推测这些基因可能会导致HLA一DP分子抗原提呈效应从而导致HBv持续感染。2011年7月，一项来自日本的全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）发现，HLA-DQ基因的SNP位点rs2856718与CHB有关；Vinod Kumar等，报道了一项GWAS研究结果，HLA-DQ基因的SNP位点rs9275572与丙型肝炎病毒相关性肝癌有关，该位点是否与HBV感染同样具有相关性，在中国人群中是否存在这种关联，是否与抗病毒药物治疗预后相关，尚未见相关报道。此外，有实验研究发现：1HLA-DQ多态性位rs2856718与HBV感染及其结局的关系在共显性模型下，携带rs2856718AGrs2856718GG基因型的个体感染HBV的风险现象降低，OR值分别为0.738和0.4（95%CI=0.571-0.954,P=0.020；95%CI=0.331-0.636, P＜0.001）；在显性模型（GG+AG vs AA）和隐性模型（GG vs AA+AG）条件下，OR值分别为0.641和0.541（95%CI=0.505-0.814, P＜0.001；95%CI=0.403-