特殊毒性试验讲解.ppt

致癌毒性试验;肿瘤(tumor，neoplasm) ：有分裂潜能的细胞受致癌因素作用后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物; 凡能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物;第一节 化学致癌的机制;前致癌物; 不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其代谢产物才具致癌作用的化合物;二、化学致癌作用的分子机制;（二）DNA修复与化学致癌; 在自然或实验条件下具有诱发恶性转化的潜在基因，是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起着关键作用; 机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。正常情况下它呈静止状态，对细胞无害且具有重要生物学功能（调控细胞生长分化，促进细胞分裂、增殖等） 原癌基因在进化过程中高度保守 ; 当发生突变、缺失、病毒整合、染色体易位、基因扩增或促长剂插入时，原癌基因发生改变，失去正常的调控细胞生长和分化功能，使细胞发生恶性转化。发生恶性转化的原癌基因即是癌基因; 正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂活性，或称为肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)、肿瘤易感基因(tumor susceptibility gene) 抑癌基因对细胞的生长、增殖和分化起负调节作用，即抑癌作用; 抑癌基因正常时可抑制肿瘤细胞的肿瘤性状的表达。当其自身不能表达或其产物去活化才允许肿瘤性状的表达;（四）基因表达调控异常与肿瘤发生;三、化学致癌过程;1．引发阶段 / 启动阶段;促进引发形成肿瘤细胞分裂生长的作用阶段; 在促进之中或之后，细胞表现出不可逆的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性增加和恶性变化，在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出肿瘤的特征，如生长速度、侵袭性、转移能力及生化、免疫性能改变;图8-1 多阶段致癌理论图解; 部分致癌物用目前常用致突变试验不能检出其致突变性; 细胞间隙连接通讯 （gap junction intracellular communication，GJIC） 信号传导系统 纺锤丝系统 DNA修复系统 基因表达调控系统;第二节 化学致癌物的分类; 组1，对人类是致癌物，87种； 组2，对人类是很可能或可能致癌物 组2A，对人类很可能是致癌物，63种； 组2B，对人类是可能致癌物，234种； 组3，现有证据不能对人类致癌性进行分类，493种； 组4，对人类可能是非致癌物，1种 ;1．遗传毒性致癌物; 直接致癌物（direct careinogens）：在体内不需要经过代谢活化即可致癌;2．非遗传毒性致癌物;(1) 促长剂;(2) 内分泌调控剂;(4) 细胞毒剂;3. 未分类;第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法 ;化学致癌物的判别;化学致癌物的判别;一、短期试验; 国际环境致突变物致癌物防护委员会(ICPEMC)于1983年提出致突变试验的遗传学终点分为5类;（二）细胞转化试验 ;应用于细胞转化试验的细胞;恶性变的细胞表现; 一种有限的动物试验（limited in vivo bioassay）。它是在有限的短时间内完成而不是终生，其观察的靶器官也限定为一个而不是全部器官和组织;常用的哺乳动物短期致癌试验; 阳性结果：与长期动物致癌试验相当。由于试验期较短，又未检查其他器官和系统，特别是皮肤肿瘤和乳腺癌的诱发试验似乎仅适用于较小范围的化学物质 阴性结果：意义较差; (一) 动物选择;（二）剂量设计; 原则上试验期限要求长期或终生。致癌试验通常与慢性毒性试验结合起来进行;致癌试验常用的指标 ; 对于阴性结果的认定应非常慎重 两个物种，两种性别，至少三??剂量水平且其中一个接近最大耐受量 每组有效动物数至少50只（动物数量与其自发肿瘤率成正比）;三、人群流行病学调查;四、致癌作用模型;1．肿瘤演进模型; 建立携带有肿瘤基因的转基因动物;致癌物评价程序