6-制剂理论-简化版[精].ppt

药用表面活性剂的性质 药用表面活性剂的CMC值、HLB值、Krafft点及两性表面活性剂的等电点等，是制剂辅料选择的重要依据。 药用高分子辅料的性质 药用高分子辅料的平均分子量、聚合度、溶胀度、溶剂化值以及两性高分子化合物的等电点等直接影响固体制剂中药物的释放与稳定性。 药物制剂的处方设计与制备工艺条件的优化，总是希望作少量实验，获得较好的结果。因此采用现代数学方法辅助药物制剂优化设计已成为制剂研究的主要领域，特别是计算机的发展，使计算工作简化，促进了现代数学方法在药物制剂研究中的应用。 4. 药物制剂的优化设计 药物制剂的处方与制备工艺设计首先是根据主药的药理药效作用特点与药物的理化性质，确定给药途径与制剂的剂型。初步选择辅料、溶剂等处方因素与工艺因素进行实验；其次是按照数学设计方法（如正交设计、均匀设计、因子分析等）进行一系列试验，测得一系列评价该制剂的指标数据（如崩解时间、溶出度、释放度、包封率、粒径大小、稳定性、收率、澄清度等）；最后是利用数学方法，拟合出评价指标数据与各因素的关系，利用统计处理方法，得出关键因素或最佳组合。对各指标进行综合评价，优化处理，从而使各指标达到最佳状态，得出最佳处方与最佳工艺。 1.2 药物制剂稳定性的含义 药物制剂稳定性一般包括生物学稳定性、物理稳定性和化学稳定性三个方面。 生物学稳定性是指药物制剂由于受微生物的污染，而发生变质、腐败等。 物理稳定性问题主要是药物制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物结块、结晶、沉淀等；乳剂的分层、破乳，片剂的崩解度、溶出度的改变；溶液剂澄清度、色泽发生变化等；…… 化学稳定性是指由于水解、氧化等化学反应使药物降解，造成药物含量(或效价）等方面的变化。 研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药物制剂稳定性的因素，寻求提高制剂稳定性的措施，从而保证药物制剂的质量。 2. 药物稳定性的化学动力学基础 20世纪50年代初期Higuchi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。化学动力学在物理化学中已作了详细论述，此处只将与药物制剂稳定性有关的几个基本概念简要的加以介绍。 2.1 反应速率与反应级数 反应速率是指单位时间内药物浓度的变化。 -dC/dt=kCn k-反应速率常数，C-反应物的浓度，n-反应级数 反应级数n是用来阐明反应物浓度与反应速率之间关系的参数。反应级数有零级反应、一级反应及二级反应，此外还有分数级反应。 2.1 反应速率与反应级数 n=0时为零级反应，此时反应速率与反应物浓度无关 n=1时为一级反应，此时反应速率与反应物浓度成正比 n=2时为二级反应，此时反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比；若其中一种反应物浓度保持恒定，或一种反应物浓度大大高于另一种反应物浓度，此时反应表现出一级反应的特征，称为伪一级反应。 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应或二级反应进行处理 半衰期：将反应物降解一半所需要的时间称为半衰期（half life），记作t1/2 有效期：药物降解10%所需的时间，称为十分之一衰期，将其定义为药物的有效期（shelf life），记作t0.9 3. 制剂中药物化学降解途径 水解和氧化是药物降解二个主要途径, 其它如异构化、聚合、脱羧、脱水等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。 水解反应 酯类药物的水解；酰胺类药物的水解；含有糖基的药物水解 氧化反应 酚类药物的氧化；烯醇类药物的氧化；芳胺类药物的氧化 光降解反应 光敏感的药物 其它各类反应 异构化，聚合，脱羧，脱水，药物与辅料间的作用 4. 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 4.1 处方因素对稳定性的影响及解决方法 处方因素对制剂稳定性影响很大，主要包括pH、溶剂、广义的酸碱催化（缓冲溶液）、离子强度（等渗调节剂、抗氧剂、缓冲剂）、表面活性剂、其它辅料（赋形剂等）的影响等因素。 因此，制备任何一种制剂，首先要考虑处方组成对药物制剂的影响，在保持药物安全性和有效性的前提下，尽量选择稳定性好的制剂处方、辅料和制备条件。 4.2 外界因素对稳定性的影响及解决方法 外界因素包括温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。其中温度对各种降解途径（如水解、氧化等）均有影响，而光线、空气（氧）、金属离子对易氧化药物影响较大，湿度、水分主要影响固体药物的稳定性。包装材料是各种产品都必须考虑的问题。