雷米普利对实验性糖尿病大鼠心脏保护作用的研究及超微结构观察-药理学专业论文.docx

天津医科走擘硕士研究生擘位论文 天津医科走擘硕士研究生擘位论文 摘要 摘 要 日的t糖尿病患者多伴发的各种类型的心血管疾病，约占糖尿病患者死亡 原因的7006，多表现为无症状的心肌缺血、心肌梗死，甚至造成猝死。心肌缺血 预适应(ischemic preconditioning，xPC)是一种强有力的内源性心脏保护机制，但 IPC的反复短暂缺血本身就是对心肌的一种损伤。某些药物可通过促进机体内源 性生物活性物质的合成与释放，激活细胞内信号转导途径，从而不经缺血模拟 IPC样心脏保护作用，即药理性预适应(pharmacological preconditioning，PPC)。 雷米普利(ramipril，RAM)作为一种长效、强效的血管紧张素转换酶抑制剂，具有 较强的血管内皮细胞保护作用和抗心肌肥大等作用，临床应用表明其对商血压、 心衰、心肌梗死并发心力衰竭疗效较好。糖尿病中是否存在IPC和PPC目前存在 很多的争议，故本实验通过尾静脉注射链脲佐菌素建立大鼠糖尿病模型，并以 ramipril连续口服给药4周后，行心脏IPC和缺血／再灌注(ischemia reperfusion,踊 手术，并在此动物模型基础上观察糖尿病中豫的损伤及IPC和ramipril对糖尿病 心脏的保护作用。 方法：健康雄性Wistar大鼠75只，随机分为6组。非糖尿病心肌缺血／再 灌注组(NDM+I／R)、非糖尿病心肌缺血预适应组mDM+IPC)、糖尿病心肌缺血／ 再灌注组(DM+I／R)、糖尿病模型心肌缺血预适应组(DM+IPC)、rampril治疗糖尿 病心肌缺血／再灌注组(RAM+DM+I／R)、rampril治疗糖尿病心肌缺血预适应组 (RAM+DM+IPCI。RAM+DM+I／R维、RAM+DM+IPC组动物连续4周用rampril 灌甓](1mg／kg-d)；NDM+I／R组、NDM+IPC组、DM+I／R组、DM+IPC组动物连 续4周用与药物等体积的生理盐水灌胃。4周灌胃结束后，各组动物均于开胸术 后在冠状动脉左前降支下穿过一丝线形成活结。缺血／再灌注组旷置30分钟后将 丝线拉紧行30 min缺血继之2 h灌注；缺血预适应组于30 rain缺血前行]PC程 序，即大鼠心脏经历5 min缺血继之5 min再灌注，重复3次。各组动物连续监 测心率、血压、ST-段变化以及缺血期心律失常情况；于再灌注2 h末行台盼蓝、 TTC染色，或取左心室组织行HE染色，定量和定性测定心肌坏死情况；每组各 天津医科大学硕士研究生学位论文 天津医科大学硕士研究生学位论文 摘要 有3只大鼠于再灌注2h末取心尖与心脏穿线部位之问中1／3处的左心室前壁心 肌组织，在电子显微镜下观察心肌超微结构改变。 实验结果： 1．非糖尿病心脏FR的损伤及IPC的保护作用： NDM+UR组心肌损伤严重，表现为缺血期ST-段抬高(O．4764-0．120 mV)，室 早(ventrieular premature contraction,vPc)出现时间早(1．964-2．36)、持续时间长 (21．03+5．98)，室速(ventricular tachyeardia,Ⅵ)和室颤(ventricular fibrillation,VF) 发生率高(80％，60％)，心肌梗死面积大(34．82=t=6．93％)。光镜下见心肌细胞质呈现 稍深伊红色，局部淡染，间质略有少量渗出，可见大量炎性细胞。心肌超微结 构也显示微血管内红细胞淤滞，大量髓磷体结构；红细胞缗钱样叠积，边缘絮 状降解，与血管内壁粘连；心肌细胞肌膜节段性降解，小管系统扩张，心肌纤 维排列紊乱；线粒体局灶性降解，附近有糖原堆积。 与NDM+FR组相比，NDM+IPC组显著推迟VPC的出现时间(14．174-6。40w 1．96-a：2．36 min,P0．001)、缩短持续时间(8．13+3．66Ⅶ21．034-5．98 min,P0．001)； 显著降低vT和VF的发生率(10％vs 80％，P0．01；10％Ⅶ60％，P0．05)；缩小心 肌梗死范围(15．12--t：3．600,4 vs34．824-6．93％P0．001)；光镜下大体结构和电镜下超 微结构显示NDM+IPC组可以显著减轻心肌缺血损伤的程度；但缺血期ST-段并 无显著性降低(O．4574-0．081 vs0．476-a：0．120mV)。可见IPC对非糖尿病大鼠心脏豫． 损伤具有明显的保护作用。 2．实验性糖尿病心脏FR的损伤及IPC的保护作用： 实验性糖尿病大鼠血糖显著性升高(24．31：t：4．99 vs 5．86a：0．60 mmol／L, P0．001)，伴有平均动脉压(mean arterial blood