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雷米普利对实验性糖尿病大鼠心脏保护作用的研究及超微结构观察-药理学专业论文.docx

发布:2019-05-19约7.52万字共92页下载文档
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天津医科走擘硕士研究生擘位论文 天津医科走擘硕士研究生擘位论文 摘要 摘 要 日的t糖尿病患者多伴发的各种类型的心血管疾病,约占糖尿病患者死亡 原因的7006,多表现为无症状的心肌缺血、心肌梗死,甚至造成猝死。心肌缺血 预适应(ischemic preconditioning,xPC)是一种强有力的内源性心脏保护机制,但 IPC的反复短暂缺血本身就是对心肌的一种损伤。某些药物可通过促进机体内源 性生物活性物质的合成与释放,激活细胞内信号转导途径,从而不经缺血模拟 IPC样心脏保护作用,即药理性预适应(pharmacological preconditioning,PPC)。 雷米普利(ramipril,RAM)作为一种长效、强效的血管紧张素转换酶抑制剂,具有 较强的血管内皮细胞保护作用和抗心肌肥大等作用,临床应用表明其对商血压、 心衰、心肌梗死并发心力衰竭疗效较好。糖尿病中是否存在IPC和PPC目前存在 很多的争议,故本实验通过尾静脉注射链脲佐菌素建立大鼠糖尿病模型,并以 ramipril连续口服给药4周后,行心脏IPC和缺血/再灌注(ischemia reperfusion,踊 手术,并在此动物模型基础上观察糖尿病中豫的损伤及IPC和ramipril对糖尿病 心脏的保护作用。 方法:健康雄性Wistar大鼠75只,随机分为6组。非糖尿病心肌缺血/再 灌注组(NDM+I/R)、非糖尿病心肌缺血预适应组mDM+IPC)、糖尿病心肌缺血/ 再灌注组(DM+I/R)、糖尿病模型心肌缺血预适应组(DM+IPC)、rampril治疗糖尿 病心肌缺血/再灌注组(RAM+DM+I/R)、rampril治疗糖尿病心肌缺血预适应组 (RAM+DM+IPCI。RAM+DM+I/R维、RAM+DM+IPC组动物连续4周用rampril 灌甓](1mg/kg-d);NDM+I/R组、NDM+IPC组、DM+I/R组、DM+IPC组动物连 续4周用与药物等体积的生理盐水灌胃。4周灌胃结束后,各组动物均于开胸术 后在冠状动脉左前降支下穿过一丝线形成活结。缺血/再灌注组旷置30分钟后将 丝线拉紧行30 min缺血继之2 h灌注;缺血预适应组于30 rain缺血前行]PC程 序,即大鼠心脏经历5 min缺血继之5 min再灌注,重复3次。各组动物连续监 测心率、血压、ST-段变化以及缺血期心律失常情况;于再灌注2 h末行台盼蓝、 TTC染色,或取左心室组织行HE染色,定量和定性测定心肌坏死情况;每组各 天津医科大学硕士研究生学位论文 天津医科大学硕士研究生学位论文 摘要 有3只大鼠于再灌注2h末取心尖与心脏穿线部位之问中1/3处的左心室前壁心 肌组织,在电子显微镜下观察心肌超微结构改变。 实验结果: 1.非糖尿病心脏FR的损伤及IPC的保护作用: NDM+UR组心肌损伤严重,表现为缺血期ST-段抬高(O.4764-0.120 mV),室 早(ventrieular premature contraction,vPc)出现时间早(1.964-2.36)、持续时间长 (21.03+5.98),室速(ventricular tachyeardia,Ⅵ)和室颤(ventricular fibrillation,VF) 发生率高(80%,60%),心肌梗死面积大(34.82=t=6.93%)。光镜下见心肌细胞质呈现 稍深伊红色,局部淡染,间质略有少量渗出,可见大量炎性细胞。心肌超微结 构也显示微血管内红细胞淤滞,大量髓磷体结构;红细胞缗钱样叠积,边缘絮 状降解,与血管内壁粘连;心肌细胞肌膜节段性降解,小管系统扩张,心肌纤 维排列紊乱;线粒体局灶性降解,附近有糖原堆积。 与NDM+FR组相比,NDM+IPC组显著推迟VPC的出现时间(14.174-6。40w 1.96-a:2.36 min,P0.001)、缩短持续时间(8.13+3.66Ⅶ21.034-5.98 min,P0.001); 显著降低vT和VF的发生率(10%vs 80%,P0.01;10%Ⅶ60%,P0.05);缩小心 肌梗死范围(15.12--t:3.600,4 vs34.824-6.93%P0.001);光镜下大体结构和电镜下超 微结构显示NDM+IPC组可以显著减轻心肌缺血损伤的程度;但缺血期ST-段并 无显著性降低(O.4574-0.081 vs0.476-a:0.120mV)。可见IPC对非糖尿病大鼠心脏豫. 损伤具有明显的保护作用。 2.实验性糖尿病心脏FR的损伤及IPC的保护作用: 实验性糖尿病大鼠血糖显著性升高(24.31:t:4.99 vs 5.86a:0.60 mmol/L, P0.001),伴有平均动脉压(mean arterial blood
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